Lubiprostone kombinerat med underhållsterapi för att förhindra postoperativ återkomst av peritoneala metastaser vid kolorektalcancer

Peritoneal metastas (PM) är ett distinkt och kliniskt utmanande spridningsmönster vid kolorektalcancer (CRC), ofta associerat med begränsad intraperitoneal läkemedelspenetration, fibrotisk ommodellering och ett immunosuppressivt peritonealt mikromiljö. Trots intensiv multimodal behandling – inklusive systemisk terapi och cytoreduktiv kirurgi (CRS) med eller utan hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) – är postoperativ återkomst och progression vanliga, och rollen för postoperativa underhållsstrategier vid PM-CRC är inte väl etablerad.

Prekliniskt arbete utfört av studieteamet stöder en roll för purinerg signalering, särskilt P2Y-receptoraxeln (t.ex. P2RY2), i processer relevanta för peritoneal implantation och stromaommodellering. I dessa modeller visade lubiprostone hämmande effekter på P2RY2-associerad signalering och visade peritoneuminriktad antitumörverkan i kombination med systemisk kemoterapi, med en gynnsam tolerabilitetsprofil vid behandlingsrelevanta exponeringar. Tillsammans ger dessa observationer den vetenskapliga motiveringen att utvärdera lubiprostone som en lågt toxisk, tillgänglig kandidat för långsiktigt postoperativt underhåll för att fördröja återkomst eller progression hos patienter med CRC och peritoneala metastaser som har genomgått adekvat cytoreduktion.

Denna studie är en prospektiv, öppen, randomiserad, kontrollerad fas II-studie. Deltagare kommer att randomiseras 1:1 för att få antingen endast standardunderhållsbehandling (SOC) vald av undersökaren, eller SOC-underhållsbehandling plus lubiprostone. Randomisering kommer att använda en blockallokeringssekvens genererad av en oberoende statistiker. Eftersom studien jämför en farmakologisk tilläggsstrategi med SOC-underhåll, tillämpas inte blindning.

SOC-underhållsbehandling individualiseras av behandlande läkare enligt samtida riktlinjebaserad praxis och patientspecifika faktorer (t.ex. tidigare exponering för systemisk terapi, prestationsstatus, ålder, molekylär profil och primärtumörlokalisation). Protokollet specificerar tillåtna underhållsmetoder och regler för regimens val och modifiering; dock kräver studien inte en enda enhetlig underhållsregim för alla deltagare. Lubiprostone administreras oralt under underhållsperioden, och behandlingen kan fortsätta tills protokolldefinierade avbrottskriterier uppfylls (t.ex. sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, samtyckesåterkallelse eller andra protokoll-specifika skäl). Protokollet innehåller vägledning för tillfällig avbrott eller dosjustering av lubiprostone för att hantera behandlingsrelaterade biverkningar.

Sjukdomsstatus utvärderas med standardiserade bildgivningsprocedurer för att säkerställa konsistens mellan deltagare. Tvärsnittsbildgivning utförs med protokolldefinierade intervall; när konventionell bildgivning är oklar kan ^68Ga-FAPI PET/CT användas för att klargöra sjukdomsstatus enligt protokollvägledning och lokal tillgänglighet. Tumörbörda och peritoneal sjukdomsfördelning kan dokumenteras med en standardiserad regional metod, inklusive peritonealt cancerindex (PCI) bedömning utförd enligt protokollets arbetsflöde (t.ex. oberoende radiologigranskning).

Säkerhetsövervakning inkluderar rutinkliniska bedömningar och laboratorieövervakning under studiebehandling och under en definierad period efter den sista studierelaterade behandlingen. Biverkningar samlas in systematiskt, graderas med standardtoxicitetskriterier specificerade i protokollet och rapporteras enligt tillämpliga regelverk och tillsynskrav. Protokollet belyser hanteringsöverväganden för förväntade lubiprostone-associerade gastrointestinala symtom (t.ex. illamående, diarré, abdominalt obehag) och betonar snabb utvärdering för misstänkt mekanisk gastrointestinal obstruktion.

Statistikanalysplanen utvärderar om tillägg av lubiprostone till SOC-underhåll visar ett överlägsenhetssignal på tidsrelaterade effektutfall, med primära analyser utförda i intention-to-treat-populationen och stödjande analyser i per-protokoll-populationen. Säkerhetsanalyser inkluderar deltagare som får minst en dos av studierelaterad behandling som definieras i protokollet. Ingen interim effektanalys planeras; pågående säkerhetsdata granskas genom en oberoende säkerhetsövervakningsprocess.