Lubiprostone kombineret med vedligeholdelsesterapi til forebyggelse af postoperativ recidiv ved peritonealt metastaserende kolorektalkræft

Peritoneal metastase (PM) er en særskilt og klinisk udfordrende spredningsmønster ved kolorektal cancer (CRC), ofte forbundet med begrænset intraperitoneal lægemiddelpenetration, fibrotisk omdannelse og et immunsuppressivt peritoneal mikromiljø. På trods af intens multimodal behandling – inklusive systemisk terapi og cytoreducerende kirurgi (CRS) med eller uden hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) – er postoperativ recidiv og progression stadig almindelige, og rollen for postoperative vedligeholdelsesstrategier ved PM-CRC er ikke veletableret.

Præklinisk arbejde udført af studieteamet understøtter en rolle for purinerg signalering, især P2Y-receptoraksen (f.eks. P2RY2), i processer relevant for peritoneal implantation og stromaomdannelse. I disse modeller viste lubiprostone hæmmende effekter på P2RY2-associeret signalering og viste peritoneumfokuseret antitumoraktivitet, når kombineret med systemisk kemoterapi, med et gunstigt tolerabilitetsprofil ved behandlingsrelevante eksponeringer. Sammen giver disse observationer den videnskabelige begrundelse for at evaluere lubiprostone som en lavtoksisk, tilgængelig kandidat til langvarig postoperativ vedligeholdelse for at forsinke recidiv eller progression hos patienter med CRC og peritoneale metastaser, der har gennemgået adækat cytoreduktion.

Dette studie er et prospektivt, åbent, randomiseret, kontrolleret fase II-forsøg. Deltagere vil blive randomiseret 1:1 til enten at modtage investigator-valgt standard vedligeholdelsesterapi (SOC) alene eller SOC vedligeholdelsesterapi plus lubiprostone. Randomisering vil bruge en blokallokeringssekvens genereret af en uafhængig statistiker. Da studiet sammenligner en farmakologisk tilføjelsesstrategi med SOC vedligeholdelse, anvendes ikke blinding.

SOC vedligeholdelsesterapi individualiseres af behandlende investigatører i henhold til nutidig retningslinjebaseret praksis og patientspecifikke faktorer (f.eks. tidligere systemisk terapieksponering, performance status, alder, molekylær profil og primær tumorlokalisering). Protokollen specificerer tilladte vedligeholdelsestilgange og regler for regimens valg og modificering; dog pålægger studiet ikke et enkelt ensartet vedligeholdelsesregime på tværs af alle deltagere. Lubiprostone administreres oralt i vedligeholdelsesperioden, og behandlingen kan fortsætte, indtil protokoldefinerede afbrydelseskriterier er opfyldt (f.eks. sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, tilbagetrækning af samtykke eller andre protokolspecifikerede årsager). Protokollen inkluderer vejledning for midlertidig afbrydelse eller dosisjustering af lubiprostone for at håndtere behandlingsrelaterede bivirkninger.

Sygdomsstatus evalueres ved hjælp af standardiserede billeddannelsesprocedurer for at sikre konsistens på tværs af deltagere. Tværsnitsbilleddannelse udføres med protokoldefinerede intervaller; når konventionel billeddannelse er uklar, kan ^68Ga-FAPI PET/CT bruges til at afklare sygdomsstatus i henhold til protokolvejledning og lokal tilgængelighed. Tumørbyrde og peritoneal sygdomsfordeling kan dokumenteres ved hjælp af en standardiseret regional tilgang, inklusive peritoneal cancer index (PCI) vurdering udført i henhold til protokolarbejdsgangen (f.eks. uafhængig radiologigennemgang).

Sikkerhedsovervågning inkluderer rutinemæssige kliniske vurderinger og laboratorieovervågning under studietilskud og i en defineret periode efter sidste studierelateret behandling. Bivirkninger indsamles systematisk, gradueres ved hjælp af standard toksicitetskriterier specificeret i protokollen og rapporteres i henhold til gældende regulatoriske og tilsynskrav. Protokollen fremhæver håndteringsovervejelser for forventede lubiprostone-associerede gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, diarré, abdominal ubehag) og understreger prompte evaluering for mistænkt mekanisk gastrointestinal obstruktion.

Den statistiske analyseplan evaluerer, om tilføjelse af lubiprostone til SOC vedligeholdelse viser et overlegenhedssignal på tid-til-hændelse effektivitetsresultater, med primære analyser udført i intention-to-treat-populationen og støtteanalyser i per-protokol-populationen. Sikkerhedsanalyser inkluderer deltagere, der modtager mindst én dosis studierelateret behandling som defineret i protokollen. Ingen midlertidig effektivitetsanalyse er planlagt; løbende sikkerhedsdata gennemgås via en uafhængig sikkerhedsovervågningsproces.