Lubiproston v kombinaci s udržovací terapií k prevenci pooperační recidivy u peritoneální metastatické kolorektální rakoviny

Peritoneální metastázy (PM) představují specifický a klinicky náročný způsob šíření kolorektálního karcinomu (CRC), který je často spojen s omezenou intraperitoneální penetrací léků, fibrotickou remodelací a imunosupresivním peritoneálním mikroprostředím. Navzdory intenzivní multimodální léčbě – včetně systémové terapie a cytoreduktivní chirurgie (CRS) s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) nebo bez ní – zůstávají pooperační recidivy a progrese běžné a role pooperačních udržovacích strategií u PM-CRC není dobře stanovena.

Preklinická práce provedená výzkumným týmem podporuje roli purinergní signalizace, zejména osy receptorů P2Y (např. P2RY2), v procesech souvisejících s peritoneální implantací a stromální remodelací. V těchto modelech prokázal lubiproston inhibiční účinky na signalizaci spojenou s P2RY2 a projevil antitumorovou aktivitu zaměřenou na pobřišnici v kombinaci se systémovou chemoterapií, s příznivým tolerančním profilem při léčebně relevantních expozicích. Tyto poznatky společně poskytují vědecké zdůvodnění pro vyhodnocení lubiprostonu jako kandidáta s nízkou toxicitou a dostupností pro dlouhodobou pooperační udržovací léčbu s cílem oddálit recidivu nebo progresi u pacientů s CRC a peritoneálními metastázami, kteří podstoupili adekvátní cytoredukci.

Tato studie je prospektivní, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná fáze II klinického hodnocení. Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1 k přijímání buď pouze udržovací terapie standardní péče (SOC) vybrané výzkumníkem, nebo udržovací terapie SOC plus lubiprostonu. Randomizace bude použita bloková alokační sekvence generovaná nezávislým statistikem. Protože studie srovnává farmakologickou doplňkovou strategii s udržovací terapií SOC, zaslepení se nepoužívá.

Udržovací terapie SOC je individualizována ošetřujícími lékaři podle současné praxe založené na doporučeních a pacient-specifických faktorech (např. předchozí expozice systémové terapii, výkonnostní stav, věk, molekulární profil a lokalizace primárního nádoru). Protokol specifikuje povolené udržovací přístupy a pravidla pro výběr a úpravu režimu; studie však nevyžaduje jednotný udržovací režim u všech účastníků. Lubiproston se podává perorálně během udržovacího období a léčba může pokračovat, dokud nejsou splněna kritéria ukončení definovaná protokolem (např. progrese onemocnění, nepřijatelná toxicita, odnětí souhlasu nebo jiné důvody specifikované protokolem). Protokol zahrnuje pokyny pro dočasné přerušení nebo úpravu dávky lubiprostonu pro zvládnutí nežádoucích účinků vznikajících během léčby.

Stav onemocnění se hodnotí pomocí standardizovaných zobrazovacích postupů, aby byla zajištěna konzistence mezi účastníky. Průřezové zobrazování se provádí v intervalech definovaných protokolem; pokud je konvenční zobrazování nejednoznačné, lze ^68Ga-FAPI PET/CT použít k objasnění stavu onemocnění podle pokynů protokolu a místní dostupnosti. Nádorová zátěž a distribuce peritoneálního onemocnění mohou být dokumentovány pomocí standardizovaného regionálního přístupu, včetně hodnocení indexu peritoneálního karcinomu (PCI) provedeného podle pracovního postupu protokolu (např. nezávislé radiologické posouzení).

Bezpečnostní sledování zahrnuje rutinní klinická hodnocení a laboratorní monitorování během studie a po definované období po poslední léčbě související se studií. Nežádoucí události se systematicky shromažďují, klasifikují pomocí standardních kritérií toxicity specifikovaných v protokolu a hlášeny podle platných regulačních a dohledových požadavků. Protokol zdůrazňuje aspekty managementu pro očekávané gastrointestinální příznaky spojené s lubiprostonem (např. nevolnost, průjem, břišní diskomfort) a klade důraz na okamžité vyhodnocení při podezření na mechanickou gastrointestinální obstrukci.

Plán statistické analýzy vyhodnocuje, zda přidání lubiprostonu k udržovací terapii SOC vykazuje signál nadřazenosti v časových účinnostních výsledcích, přičemž primární analýzy jsou prováděny v populaci s úmyslem léčit a podpůrné analýzy v populaci podle protokolu. Bezpečnostní analýzy zahrnují účastníky, kteří obdrží alespoň jednu dávku léčby související se studií, jak je definováno v protokolu. Není plánována žádná průběžná analýza účinnosti; průběžná bezpečnostní data jsou přezkoumávána prostřednictvím nezávislého procesu monitorování bezpečnosti.