Lubiproston in Kombination mit Erhaltungstherapie zur Prävention postoperativer Rezidive bei peritonealer metastasierter kolorektaler Karzinome

Peritoneale Metastasierung (PM) ist ein eigenständiges und klinisch herausforderndes Verbreitungsmuster des kolorektalen Karzinoms (CRC), das häufig mit einer begrenzten intraperitonealen Arzneimittelpenetration, fibrotischem Remodeling und einem immunsuppressiven peritonealen Mikromilieu verbunden ist. Trotz intensiver multimodaler Behandlung – einschließlich systemischer Therapie und zytoreduktiver Chirurgie (CRS) mit oder ohne hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) – bleiben postoperative Rezidive und Progression häufig, und die Rolle postoperativer Erhaltungsstrategien bei PM-CRC ist nicht gut etabliert.

Präklinische Arbeiten des Studienteams unterstützen eine Rolle der purinergen Signalübertragung, insbesondere der P2Y-Rezeptorachse (z.B. P2RY2), in Prozessen, die für die peritoneale Implantation und das stromale Remodeling relevant sind. In diesen Modellen zeigte Lubiproston hemmende Wirkungen auf die P2RY2-assoziierte Signalübertragung und wies bei Kombination mit systemischer Chemotherapie eine peritoneum-fokussierte antitumorale Aktivität mit einem günstigen Verträglichkeitsprofil bei behandlungsrelevanten Expositionen auf. Zusammen bieten diese Beobachtungen die wissenschaftliche Grundlage, um Lubiproston als einen nebenwirkungsarmen, zugänglichen Kandidaten für die langfristige postoperative Erhaltungstherapie zur Verzögerung von Rezidiven oder Progression bei Patienten mit CRC und peritonealen Metastasen, die eine adäquate Zytoreduktion erhalten haben, zu evaluieren.

Diese Studie ist eine prospektive, offene, randomisierte, kontrollierte Phase-II-Studie. Teilnehmer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder eine vom Prüfer ausgewählte Standard-Erhaltungstherapie (SOC) allein oder SOC-Erhaltungstherapie plus Lubiproston zu erhalten. Die Randomisierung verwendet eine Block-Allokationssequenz, die von einem unabhängigen Statistiker generiert wird. Da die Studie eine pharmakologische Add-on-Strategie mit der SOC-Erhaltung vergleicht, wird keine Verblindung angewendet.

Die SOC-Erhaltungstherapie wird von den behandelnden Prüfern gemäß aktueller leitliniengestützter Praxis und patientenspezifischer Faktoren (z.B. vorherige Exposition gegenüber systemischer Therapie, Allgemeinzustand, Alter, molekulares Profil und Primärtumorlokalisation) individualisiert. Das Protokoll spezifiziert zulässige Erhaltungsansätze und Regeln für Regimenselektion und -modifikation; die Studie schreibt jedoch kein einheitliches Erhaltungsregime für alle Teilnehmer vor. Lubiproston wird während der Erhaltungsphase oral verabreicht, und die Behandlung kann bis zum Erreichen der protokollbasierten Abbruchkriterien fortgesetzt werden (z.B. Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität, Widerruf der Einwilligung oder andere protokollspezifische Gründe). Das Protokoll enthält Leitlinien für die vorübergehende Unterbrechung oder Dosisanpassung von Lubiproston zur Behandlung therapieassoziiierter unerwünschter Ereignisse.

Der Krankheitsstatus wird mittels standardisierter Bildgebungsverfahren bewertet, um Konsistenz über alle Teilnehmer hinweg sicherzustellen. Querschnittsbildgebung wird in protokollbasierten Intervallen durchgeführt; wenn konventionelle Bildgebung unbestimmt ist, kann ^68Ga-FAPI-PET/CT gemäß Protokollleitlinien und lokaler Verfügbarkeit zur Klärung des Krankheitsstatus eingesetzt werden. Die Tumorlast und die Verteilung der Peritonealererkrankung können mittels eines standardisierten regionalen Ansatzes dokumentiert werden, einschließlich einer Peritoneal Cancer Index (PCI)-Bewertung, die gemäß dem Protokollablauf (z.B. unabhängige Radiologie-Begutachtung) durchgeführt wird.

Die Sicherheitsüberwachung umfasst routinemäßige klinische Bewertungen und Laborkontrollen während der Studientherapie und für einen definierten Zeitraum nach der letzten studienbezogenen Behandlung. Unerwünschte Ereignisse werden systematisch erfasst, mittels im Protokoll spezifizierter Standardtoxizitätskriterien graduiert und gemäß anwendbarer regulatorischer und Aufsichtsanforderungen berichtet. Das Protokoll hebt Managementüberlegungen für erwartete Lubiproston-assoziierte gastrointestinale Symptome (z.B. Übelkeit, Durchfall, Bauchbeschwerden) hervor und betont die umgehende Evaluierung bei Verdacht auf mechanischen gastrointestinalen Verschluss.

Der statistische Analyseplan bewertet, ob die Zugabe von Lubiproston zur SOC-Erhaltung ein Überlegenheitssignal bei zeitbezogenen Wirksamkeitsendpunkten zeigt, wobei primäre Analysen in der Intention-to-Treat-Population und unterstützende Analysen in der Per-Protokoll-Population durchgeführt werden. Sicherheitsanalysen schließen Teilnehmer ein, die mindestens eine Dosis der studienbezogenen Behandlung gemäß Protokoll erhalten haben. Es ist keine Zwischenwirksamkeitsanalyse geplant; laufende Sicherheitsdaten werden durch einen unabhängigen Sicherheitsüberwachungsprozess geprüft.