Lubiprostone combiné à un traitement d'entretien pour la prévention de la récidive postopératoire dans le cancer colorectal avec métastases péritonéales

La métastase péritonéale (MP) est un mode de dissémination distinct et cliniquement difficile du cancer colorectal (CCR), souvent associée à une pénétration intra-péritonéale limitée des médicaments, à un remodelage fibrotique et à un microenvironnement péritonéal immunosuppresseur. Malgré un traitement multimodal intensif, incluant une thérapie systémique et une chirurgie de cytoréduction (CCR) avec ou sans chimiothérapie intrapéritonéale hyperthermique (CHIP), la récidive postopératoire et la progression restent fréquentes, et le rôle des stratégies de maintenance postopératoire dans le CCR-MP n'est pas bien établi.

Les travaux précliniques menés par l'équipe de l'étude soutiennent un rôle de la signalisation purinergique, en particulier l'axe des récepteurs P2Y (par exemple, P2RY2), dans les processus liés à l'implantation péritonéale et au remodelage stromal. Dans ces modèles, le lubiprostone a démontré des effets inhibiteurs sur la signalisation associée à P2RY2 et a montré une activité antitumorale ciblant le péritoine lorsqu'il était combiné à une chimiothérapie systémique, avec un profil de tolérance favorable aux expositions pertinentes pour le traitement. Ensemble, ces observations fournissent la justification scientifique pour évaluer le lubiprostone comme un candidat à faible toxicité et accessible pour une maintenance postopératoire à long terme afin de retarder la récidive ou la progression chez les patients atteints de CCR et de métastases péritonéales ayant subi une cytoréduction adéquate.

Cette étude est un essai de phase II prospectif, ouvert, randomisé et contrôlé. Les participants seront randomisés 1:1 pour recevoir soit la thérapie de maintenance standard (SoC) sélectionnée par l'investigateur seule, soit la thérapie de maintenance SoC plus le lubiprostone. La randomisation utilisera une séquence d'allocation par blocs générée par un statisticien indépendant. Étant donné que l'étude compare une stratégie d'ajout pharmacologique à la maintenance SoC, l'aveugle n'est pas appliqué.

La thérapie de maintenance SoC est individualisée par les investigateurs traitants selon les pratiques actuelles basées sur les recommandations et les facteurs spécifiques au patient (par exemple, exposition antérieure à une thérapie systémique, état général, âge, profil moléculaire et localisation de la tumeur primitive). Le protocole spécifie les approches de maintenance autorisées et les règles pour la sélection et la modification du régime ; cependant, l'étude n'impose pas un régime de maintenance unique et uniforme à tous les participants. Le lubiprostone est administré par voie orale pendant la période de maintenance, et le traitement peut se poursuivre jusqu'à ce que les critères d'arrêt définis par le protocole soient atteints (par exemple, progression de la maladie, toxicité inacceptable, retrait du consentement ou autres raisons spécifiées par le protocole). Le protocole comprend des directives pour l'interruption temporaire ou l'ajustement de la dose de lubiprostone afin de gérer les événements indésirables survenant sous traitement.

L'état de la maladie est évalué à l'aide de procédures d'imagerie standardisées pour assurer l'uniformité entre les participants. L'imagerie en coupes est réalisée à des intervalles définis par le protocole ; lorsque l'imagerie conventionnelle est indéterminée, la TEP/TDM au ^68Ga-FAPI peut être utilisée pour clarifier l'état de la maladie selon les directives du protocole et la disponibilité locale. La charge tumorale et la distribution de la maladie péritonéale peuvent être documentées à l'aide d'une approche régionale standardisée, y compris une évaluation de l'indice de cancer péritonéal (PCI) réalisée selon le flux de travail du protocole (par exemple, revue radiologique indépendante).

La surveillance de la sécurité comprend des évaluations cliniques de routine et une surveillance biologique pendant le traitement de l'étude et pendant une période définie après le dernier traitement lié à l'étude. Les événements indésirables sont collectés systématiquement, classés à l'aide des critères de toxicité standard spécifiés dans le protocole, et rapportés conformément aux exigences réglementaires et de surveillance applicables. Le protocole met en évidence des considérations de prise en charge pour les symptômes gastro-intestinaux anticipés associés au lubiprostone (par exemple, nausées, diarrhée, inconfort abdominal) et souligne l'évaluation rapide en cas de suspicion d'obstruction gastro-intestinale mécanique.

Le plan d'analyse statistique évalue si l'ajout de lubiprostone à la maintenance SoC montre un signal de supériorité sur les résultats d'efficacité en fonction du temps, les analyses principales étant menées dans la population en intention de traiter et les analyses de soutien dans la population par protocole. Les analyses de sécurité incluent les participants qui reçoivent au moins une dose du traitement lié à l'étude tel que défini dans le protocole. Aucune analyse d'efficacité intermédiaire n'est prévue ; les données de sécurité en cours sont examinées via un processus indépendant de surveillance de la sécurité.