Lubiprostone yhdistettynä ylläpitohoitoon suolistosyövän peritoneaalimetastaasien postoperatiivisen uusiutumisen ehkäisyssä

Peritoneaalimetastaasi (PM) on kolorektaalisen syövän (CRC) erillinen ja kliinisesti haastava leviämismuoto, joka usein liittyy rajoittuneeseen lääkeaineen tunkeutumiseen vatsaonteloon, fibrootiseen uudelleenmuokkaukseen ja immunosuppressiiviseen peritoneaaliseen mikroympäristöön. Huolimatta intensiivisestä multimodaalisesta hoidosta – mukaan lukien systemaattinen terapia ja sytoreduktiivinen leikkaus (CRS) hypertermisen intraperitoneaalisen kemoterapian (HIPEC) kanssa tai ilman – leikkauksen jälkeinen uusiutuminen ja eteneminen ovat yleisiä, ja leikkauksen jälkeisten ylläpitostrategioiden rooli PM-CRC:ssä ei ole hyvin vakiintunut.

Tutkimustiimin suorittama esikliininen työ tukee purinergisen signaloinnin, erityisesti P2Y-reseptoriakselin (esim. P2RY2), roolia peritoneaalisessa istutuksessa ja stroman uudelleenmuokkauksessa liittyvissä prosesseissa. Näissä malleissa lubiprostoni osoitti estäviä vaikutuksia P2RY2:een liittyvään signalointiin ja osoitti peritoneumiin keskittynyttä antikasvaintoimintaa yhdistettynä systemaattiseen kemoterapiaan, ja sillä oli suotuisa siedettävyysprofiili hoitoon liittyvissä altistuksissa. Yhdessä nämä havainnot tarjoavat tieteellisen perustelun lubiprostonin arvioimiseksi vähämyrkyllisenä, helposti saatavilla olevana ehdokkaana pitkäaikaiseen leikkauksen jälkeiseen ylläpitoon uusiutumisen tai etenemisen viivästyttämiseksi potilailla, joilla on kolorektaalinen syöpä ja peritoneaalimetastaasit ja jotka ovat saaneet riittävän sytoreduktion.

Tämä tutkimus on prospektiivinen, avoimen leimauksen omaava, satunnaistettu, kontrolloitu vaiheen II koe. Osallistujat satunnaistetaan suhteessa 1:1 saamaan joko tutkijan valitsema standardihoito (SOC) -ylläpitohoito yksin tai SOC-ylläpitohoito plus lubiprostoni. Satunnaistaminen käyttää itsenäisen tilastotieteilijän luomaa lohkojakosarjaa. Koska tutkimus vertailee farmakologista lisästrategiaa SOC-ylläpitoon, sokkoutusta ei sovelleta.

SOC-ylläpitohoito on yksilöllistetty hoitavien tutkijoiden toimesta nykyisten ohjeistusten mukaisen käytännön ja potilaskohtaisten tekijöiden (esim. aiempi systemaattisen hoidon altistuminen, toimintakyky, ikä, molekyyliprofiili ja primaarikasvaimen sijainti) perusteella. Pöytäkirja määrittelee sallitut ylläpitomenetelmät sekä sääntöjä hoidon valinnalle ja muokkaukselle; kuitenkaan tutkimus ei edellytä yhtä yhtenäistä ylläpitohoitokäytäntöä kaikille osallistujille. Lubiprostonia annetaan suun kautta ylläpitojakson aikana, ja hoitoa voidaan jatkaa, kunnes pöytäkirjassa määritellyt keskeytyskriteerit täyttyvät (esim. sairauden eteneminen, sietämätön myrkyllisyys, suostumuksen peruutus tai muut pöytäkirjassa määritellyt syyt). Pöytäkirja sisältää ohjeita lubiprostonin väliaikaiseen keskeyttämiseen tai annoksen säätämiseen hoitoon liittyvien haittatapahtumien hallitsemiseksi.

Sairauden tilaa arvioidaan käyttämällä standardoituja kuvantamismenetelmiä varmistaakseen yhtenäisyyden osallistujien kesken. Poikkileikkausta kuvantamista suoritetaan pöytäkirjassa määritellyin väliajoin; kun perinteinen kuvantaminen on epämääräistä, ^68Ga-FAPI PET/CT:tä voidaan käyttää sairauden tilan selventämiseen pöytäkirjan ohjeiden ja paikallisen saatavuuden mukaisesti. Kasvaintaakka ja peritoneaalisen sairauden levinneisyys voidaan dokumentoida käyttämällä standardoitua alueellista lähestymistapaa, mukaan lukien peritoneaalisen syöpäindeksin (PCI) arviointi, joka suoritetaan pöytäkirjan työnkulun mukaisesti (esim. itsenäinen radiologian arviointi).

Turvallisuuden valvonta sisältää rutiininomaiset kliiniset arvioinnit ja laboratorioseurannan tutkimushoidon aikana ja määritellyn ajanjakson viimeisen tutkimukseen liittyvän hoidon jälkeen. Haittatapahtumat kerätään systemaattisesti, luokitellaan pöytäkirjassa määriteltyjen standardimykyllisyyskriteerien avulla ja raportoidaan sovellettavien sääntely- ja valvontavaatimusten mukaisesti. Pöytäkirja korostaa odotettujen lubiprostoniin liittyvien ruoansulatuskanavan oireiden (esim. pahoinvointi, ripuli, vatsan epämukavuus) hallinnan näkökohtia ja painottaa nopeaa arviointia epäillylle mekaaniselle ruoansulatuskanavan tukokselle.

Tilastoanalyysisuunnitelma arvioi, näyttääkö lubiprostonin lisääminen SOC-ylläpitoon ylivoimaisuuden signaalia tapahtuma-aikaan perustuvissa tehokkuustuloksissa, pääanalyysit suoritetaan aikomus-hoitaa -väestössä ja tukianalyysit pöytäkirjan mukaisessa väestössä. Turvallisuusanalyysit sisältävät osallistujat, jotka saavat vähintään yhden annoksen tutkimukseen liittyvää hoitoa pöytäkirjan määritelmän mukaisesti. Väliakaisen tehokkuusanalyysin suunnittelemista ei ole; jatkuvia turvallisuustietoja tarkastellaan itsenäisen turvallisuusseurantaprosessin kautta.