Lubiprostone kombinert med vedlikeholdsterapi for forebygging av postoperativ tilbakefall ved peritonealt metastatisk kolorektalkreft

Peritonealmetastase (PM) er en distinkt og klinisk utfordrende spredningsmønster for kolorektalkreft (CRC), ofte assosiert med begrenset intraperitoneal legemiddelpenetrasjon, fibrotisk omdanning og et immunsuppressivt peritonealt mikromiljø. Til tross for intens multimodal behandling – inkludert systemisk terapi og cytoreduktiv kirurgi (CRS) med eller uten hypertermisk intraperitoneal kjemoterapi (HIPEC) – er postoperativ tilbakefall og progresjon vanlige, og rollen til postoperative vedlikeholdsstrategier i PM-CRC er ikke godt etablert.

Preklinisk arbeid utført av studiegruppen støtter en rolle for purinerg signalering, spesielt P2Y-reseptoraksen (f.eks. P2RY2), i prosesser relevant for peritoneal implantasjon og stromaomdanning. I disse modellene viste lubiprostone hemmingseffekter på P2RY2-assosiert signalering og viste peritoneumfokusert antitumoraktivitet når kombinert med systemisk kjemoterapi, med et gunstig tolerabilitetsprofil ved behandlingsrelevante eksponeringer. Sammen gir disse observasjonene det vitenskapelige grunnlaget for å evaluere lubiprostone som en lavtoksisk, tilgjengelig kandidat for langvarig postoperativ vedlikehold for å forsinke tilbakefall eller progresjon hos pasienter med CRC og peritoneale metastaser som har gjennomgått adekvat cytoreduksjon.

Denne studien er en prospektiv, åpen, randomisert, kontrollert fase II-studie. Deltakere vil bli randomisert 1:1 til å motta enten forsker-valgt standard vedlikeholdsbehandling (SOC) alene eller SOC vedlikeholdsbehandling pluss lubiprostone. Randomisering vil bruke en blokkallokeringssekvens generert av en uavhengig statistiker. Fordi studien sammenligner en farmakologisk tilleggsstrategi med SOC vedlikehold, blir blinding ikke anvendt.

SOC vedlikeholdsbehandling individualiseres av behandlende forskere i henhold til samtids retningslinjebasert praksis og pasientspesifikke faktorer (f.eks. tidligere systemisk behandlingseksponering, prestasjonsstatus, alder, molekylærprofil og primærtumorlokalisasjon). Protokollen spesifiserer tillatte vedlikeholdstilnærminger og regler for regimensvalg og -modifikasjon; imidlertid pålegger ikke studien et enkelt ensartet vedlikeholdsregime for alle deltakere. Lubiprostone administreres oralt i vedlikeholdsperioden, og behandlingen kan fortsette til protokoll-definerte avslutningskriterier er oppfylt (f.eks. sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet, samtykkertrekking eller andre protokoll-spesifiserte årsaker). Protokollen inkluderer veiledning for midlertidig avbrudd eller dosejustering av lubiprostone for å håndtere behandlingsrelaterte bivirkninger.

Sykdomsstatus evalueres ved bruk av standardiserte bildeundersøkelser for å sikre konsistens på tvers av deltakere. Tverrsnittsbildeundersøkelser utføres med protokoll-definerte intervaller; når konvensjonell bildeundersøkelse er uavklarende, kan ^68Ga-FAPI PET/CT brukes for å avklare sykdomsstatus i henhold til protokollveiledning og lokal tilgjengelighet. Tumørbyrde og peritonealsykdomsfordeling kan dokumenteres ved bruk av en standardisert regional tilnærming, inkludert peritoneal kreftindeks (PCI) vurdering utført i henhold til protokollarbeidsflyt (f.eks. uavhengig radiologigjennomgang).

Sikkerhetsovervåkning inkluderer rutinemessige kliniske vurderinger og laboratorieovervåkning under studiebehandling og i en definert periode etter siste studie-relaterte behandling. Bivirkninger samles systematisk, graderes ved bruk av standard toksisitetskriterier spesifisert i protokollen, og rapporteres i henhold til gjeldende regulatoriske og tilsynskrav. Protokollen fremhever håndteringshensyn for forventede lubiprostone-assosierte gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, diaré, abdominal ubehag) og understreker rask evaluering for mistenkt mekanisk gastrointestinal obstruksjon.

Den statistiske analyseplanen evaluerer om tilføyelse av lubiprostone til SOC vedlikehold viser et overlegenhetssignal for tid-til-hendelse effektmål, med primæranalyser utført i intensjon-til-behandle-populasjonen og støtteanalyser i per-protokoll-populasjonen. Sikkerhetsanalyser inkluderer deltakere som mottar minst én dose studie-relatert behandling som definert i protokollen. Ingen interim effektanalyse er planlagt; løpende sikkerhetsdata gjennomgås gjennom en uavhengig sikkerhetsovervåkningsprosess.