Лубипростон в комбинации с поддерживающей терапией для профилактики послеоперационного рецидива при перитонеальном метастатическом колоректальном раке

Перитонеальный метастаз (ПМ) представляет собой особый и клинически сложный вариант диссеминации колоректального рака (КРР), часто связанный с ограниченным внутрибрюшинным проникновением лекарственных средств, фиброзным ремоделированием и иммуносупрессивной перитонеальной микросредой. Несмотря на интенсивное мультимодальное лечение, включающее системную терапию и циторедуктивную операцию (ЦРО) с гипертермической интраперитонеальной химиотерапией (ГИПХ) или без нее, послеоперационные рецидивы и прогрессирование остаются частыми, а роль послеоперационных поддерживающих стратегий при ПМ-КРР недостаточно установлена.

Доклинические исследования, проведенные командой, подтверждают роль пуринергической сигнализации, в частности оси рецептора P2Y (например, P2RY2), в процессах, связанных с перитонеальной имплантацией и стромальным ремоделированием. В этих моделях лубипростон продемонстрировал ингибирующее действие на сигнализацию, связанную с P2RY2, и показал противоопухолевую активность, направленную на брюшину, в комбинации с системной химиотерапией, с благоприятным профилем переносимости при терапевтически значимых воздействиях. Вместе эти наблюдения дают научное обоснование для оценки лубипростона как малотоксичного, доступного кандидата для длительной послеоперационной поддерживающей терапии с целью отсрочки рецидива или прогрессирования у пациентов с КРР и перитонеальными метастазами, перенесших адекватную циторедукцию.

Это исследование представляет собой проспективное, открытое, рандомизированное, контролируемое клиническое исследование фазы II. Участники будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо только стандартной поддерживающей терапии (СПТ), выбранной исследователем, либо СПТ плюс лубипростон. Рандомизация будет проводиться с использованием блочной последовательности распределения, сгенерированной независимым статистиком. Поскольку исследование сравнивает фармакологическую аддитивную стратегию с СПТ, ослепление не применяется.

СПТ индивидуализируется лечащими исследователями в соответствии с современной практикой, основанной на клинических рекомендациях, и индивидуальными факторами пациента (например, предшествующее воздействие системной терапии, общее состояние, возраст, молекулярный профиль и локализация первичной опухоли). Протокол определяет разрешенные подходы к поддерживающей терапии и правила выбора и модификации режима; однако исследование не предписывает единый унифицированный режим поддерживающей терапии для всех участников. Лубипростон принимается перорально в течение периода поддерживающей терапии, и лечение может продолжаться до достижения критериев прекращения, определенных протоколом (например, прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность, отказ от согласия или другие причины, указанные в протоколе). Протокол включает рекомендации по временному прерыванию или коррекции дозы лубипростона для управления нежелательными явлениями, возникшими на фоне лечения.

Статус заболевания оценивается с использованием стандартизированных методов визуализации для обеспечения единообразия среди участников. Поперечная визуализация выполняется с интервалами, определенными протоколом; когда обычная визуализация неоднозначна, ^68Ga-FAPI ПЭТ/КТ может использоваться для уточнения статуса заболевания в соответствии с руководством протокола и местной доступностью. Опухолевая нагрузка и распределение перитонеального заболевания могут документироваться с использованием стандартизированного регионального подхода, включая оценку индекса перитонеального рака (ИПР), проводимую в соответствии с рабочим процессом протокола (например, независимый радиологический обзор).

Наблюдение за безопасностью включает рутинные клинические оценки и лабораторный мониторинг во время исследования и в течение определенного периода после последнего лечения, связанного с исследованием. Нежелательные явления собираются систематически, оцениваются с использованием стандартных критериев токсичности, указанных в протоколе, и сообщаются в соответствии с применимыми регуляторными требованиями и требованиями надзора. Протокол подчеркивает особенности управления ожидаемыми желудочно-кишечными симптомами, связанными с лубипростоном (например, тошнота, диарея, дискомфорт в животе), и акцентирует необходимость своевременной оценки при подозрении на механическую кишечную непроходимость.

План статистического анализа оценивает, демонстрирует ли добавление лубипростона к СПТ сигнал превосходства по времени до наступления событий эффективности, при этом основные анализы проводятся в популяции по намерению лечить, а поддерживающие анализы — в популяции по протоколу. Анализы безопасности включают участников, получивших хотя бы одну дозу лечения, связанного с исследованием, как определено в протоколе. Промежуточный анализ эффективности не планируется; текущие данные по безопасности рассматриваются в рамках независимого процесса мониторинга безопасности.