Lubiprostone gecombineerd met onderhoudstherapie voor preventie van postoperatieve recidieven bij peritoneale gemetastaseerde colorectale kanker

Peritoneale metastase (PM) is een afzonderlijk en klinisch uitdagend verspreidingspatroon van colorectale kanker (CRC), vaak geassocieerd met beperkte intraperitoneale geneesmiddelpenetratie, fibrotische hermodellering en een immunosuppressieve peritoneale micro-omgeving. Ondanks intensieve multimodale behandeling – inclusief systemische therapie en cytoreductieve chirurgie (CRS) met of zonder hyperthermische intraperitoneale chemotherapie (HIPEC) – blijven postoperatieve recidieven en progressie veelvoorkomend, en de rol van postoperatieve onderhoudsstrategieën bij PM-CRC is niet goed vastgesteld.

Preklinisch werk uitgevoerd door het onderzoeksteam ondersteunt een rol voor purinergische signalering, in het bijzonder de P2Y-receptoras (bijv. P2RY2), in processen relevant voor peritoneale implantatie en stromale hermodellering. In deze modellen toonde lubiprostone remmende effecten op P2RY2-geassocieerde signalering en vertoonde het peritoneum-gerichte antitumoractiviteit in combinatie met systemische chemotherapie, met een gunstig tolerantieprofiel bij behandeling-relevante blootstellingen. Samen bieden deze observaties de wetenschappelijke onderbouwing om lubiprostone te evalueren als een laag-toxische, toegankelijke kandidaat voor langdurige postoperatieve onderhoudsbehandeling om recidieven of progressie uit te stellen bij patiënten met CRC en peritoneale metastasen die adequate cytoreductie hebben ondergaan.

Deze studie is een prospectieve, open-label, gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie. Deelnemers worden gerandomiseerd 1:1 om ofwel door de onderzoeker geselecteerde standaardzorg (SOC) onderhoudstherapie alleen, of SOC onderhoudstherapie plus lubiprostone te ontvangen. Randomisatie maakt gebruik van een blokallocatiesequentie gegenereerd door een onafhankelijke statisticus. Omdat de studie een farmacologische add-on strategie vergelijkt met SOC-onderhoud, wordt blinding niet toegepast.

SOC onderhoudstherapie wordt geïndividualiseerd door behandelend onderzoekers volgens hedendaagse richtlijn-gebaseerde praktijk en patiënt-specifieke factoren (bijv. eerdere blootstelling aan systemische therapie, prestatiestatus, leeftijd, moleculair profiel en primaire tumorlocatie). Het protocol specificeert toegestane onderhoudsbenaderingen en regels voor regime-selectie en -aanpassing; echter, de studie verplicht niet één uniform onderhoudsregime voor alle deelnemers. Lubiprostone wordt oraal toegediend tijdens de onderhoudsperiode, en behandeling kan doorgaan tot protocol-gedefinieerde stopcriteria worden bereikt (bijv. ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming, of andere protocol-gespecificeerde redenen). Het protocol omvat richtlijnen voor tijdelijke onderbreking of dosisaanpassing van lubiprostone om behandeling-gerelateerde bijwerkingen te beheren.

Ziektestatus wordt geëvalueerd met gestandaardiseerde beeldvormingsprocedures om consistentie tussen deelnemers te waarborgen. Cross-sectionele beeldvorming wordt uitgevoerd op protocol-gedefinieerde intervallen; wanneer conventionele beeldvorming onbepaald is, kan ^68Ga-FAPI PET/CT worden gebruikt om de ziektestatus te verduidelijken volgens protocolrichtlijnen en lokale beschikbaarheid. Tumorbelasting en peritoneale ziekteverdeling kunnen worden gedocumenteerd met een gestandaardiseerde regionale benadering, inclusief peritoneale kankerindex (PCI) beoordeling uitgevoerd volgens het protocolwerkproces (bijv. onafhankelijke radiologiebeoordeling).

Veiligheidsbewaking omvat routinematige klinische beoordelingen en laboratoriummonitoring tijdens de studiebehandeling en voor een gedefinieerde periode na de laatste studie-gerelateerde behandeling. Bijwerkingen worden systematisch verzameld, gegradeerd met standaard toxiciteitscriteria gespecificeerd in het protocol, en gerapporteerd volgens toepasselijke regelgevende en toezichtvereisten. Het protocol benadrukt overwegingen voor het beheer van verwachte lubiprostone-geassocieerde gastro-intestinale symptomen (bijv. misselijkheid, diarree, buikklachten) en benadrukt tijdige evaluatie bij vermoedelijke mechanische gastro-intestinale obstructie.

Het statistisch analyseplan evalueert of het toevoegen van lubiprostone aan SOC-onderhoud een superioriteitssignaal vertoont op tijd-tot-gebeurtenis effectiviteitsuitkomsten, met primaire analyses uitgevoerd in de intention-to-treat populatie en ondersteunende analyses in de per-protocol populatie. Veiligheidsanalyses omvatten deelnemers die ten minste één dosis studie-gerelateerde behandeling hebben ontvangen zoals gedefinieerd in het protocol. Geen tussentijdse effectiviteitsanalyse is gepland; lopende veiligheidsgegevens worden beoordeeld via een onafhankelijk veiligheidsmonitoringsproces.