维利西呱与心力衰竭反向重构指标 (VERI-PATH)
维利西呱对心脏逆重构指标的影响：射血分数降低型心力衰竭治疗的病理生理学方法
本临床试验旨在研究维利西呱对已接受指南指导药物治疗的稳定型射血分数降低心力衰竭（HFrEF）成人患者的获益。
主要研究问题包括：
- 维利西呱是否能改善右心室收缩功能（通过三尖瓣环平面收缩位移TAPSE测量）？
- 维利西呱是否能对心肌重构、纤维化、血管生成、炎症、代谢、肾功能及血液学平衡产生有利影响？
- 遗传和氧化应激特征是否会改变治疗反应？ 研究人员将比较接受维利西呱联合常规治疗组与仅接受常规治疗组，评估12个月内结构、功能和生物标志物的变化。
参与者将：
- 在基线和随访访视时采集血液样本，用于生物标志物、代谢组学、遗传学、转录组学和血液学分析（包括血小板功能检测）
- 进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）以评估胰岛素抵抗
- 接受超声心动图、心脏磁共振成像和心脏闪烁扫描检查，以评估心脏结构、功能和灌注情况
- 在1、3、6和12个月时参加随访访视。开放标签延伸期：在12个月随机化阶段结束后，原分配至常规治疗组的参与者将获提供开放标签维利西呱，并继续随访12个月。 此探索性延伸期将重新评估研究结果，以评价先前对照组队列对维利西呱治疗反应的一致性和程度。
研究概览
详细说明
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）涉及导致心肌适应性不良重构的病理过程，伴随心室扩张、室壁增厚以及细胞和微血管变化，这些变化会逐渐恶化心脏功能。许多已确立的心力衰竭疗法可以促进逆向重构，从而改善症状和长期预后。
Vericiguat是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可增加环磷酸鸟苷（cGMP）水平。cGMP是一种具有血管舒张和心脏保护作用的信号分子，但在心力衰竭中其功能受损。随机试验表明，在近期失代偿后的HFrEF患者中，vericiguat可降低心力衰竭事件恶化的风险，并且新出现的证据表明这些益处也延伸至稳定的HFrEF患者。Vericiguat可能使HFrEF患者获益的机制尚未完全明确。
临床前数据表明，增强cGMP信号传导可能具有抗纤维化、抗肥大、抗炎、促血管生成和代谢效应。这些机制可能有助于逆向重构和改善临床状态，但需要在临床环境中加以证实。
这项随机对照研究将评估vericiguat对右心室收缩功能的影响（通过三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）进行评估），并描述在当代指南指导的药物治疗（GDMT）下的稳定HFrEF成人患者中相关的结构和生物学变化。六十名参与者将被随机分配至vericiguat加常规护理组或仅常规护理组，并进行为期12个月的随访，研究访视时间点为第1、3、6和12个月。
在每次访视时，将采集血样以分析反映纤维化、炎症、血管生成、肾功能和代谢的循环生物标志物，并进行转录组学分析。将进行全面的代谢组学分析，并通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）在基线和第12个月评估胰岛素抵抗。每次访视时将测量血液学参数，而血小板功能将在基线和第12个月进行评估。
将通过经胸超声心动图、心脏磁共振成像和心脏闪烁扫描术评估心脏结构和功能。影像学检查将量化双心室容积、收缩功能、纤维化和灌注情况。
本研究将探讨累积氧化应激和遗传变异是否会改变对vericiguat的反应。累积氧化应激将通过连续测量8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）（曲线下面积）进行量化，并检验其与TAPSE及其他结局的治疗效果之间是否存在交互作用。遗传分析将评估药物处置和NO-sGC-cGMP通路基因的变异与治疗反应之间的关联。
完成12个月的随机阶段后，最初被分配至常规护理组的参与者将获得开放标签的vericiguat，并再接受12个月的随访。这一非随机、探索性的延伸阶段将重新测量随机阶段的结果，以第12个月的值作为延伸阶段的基线，评估先前对照组队列中对vericiguat反应的一致性和程度。
总体而言，这项研究旨在阐明vericiguat治疗HFrEF的病理生理机制，并为心力衰竭患者提供更个性化的治疗策略提供支持。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Tine Bajec, MD
- 电话号码：+386 051727249
- 邮箱：tine.bajec@kclj.si
学习地点
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Ljubljana、斯洛文尼亚、1000
- 招聘中
- University Medical Centre Ljubljana
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接触：
- Tine Bajec, MD
- 电话号码：+386 051727249
- 邮箱：tine.bajec@kclj.si
-
接触：
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副研究员：
- Tine Bajec, MD
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首席研究员：
- Gregor Poglajen, MD, PhD
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副研究员：
- Gregor Zemljič, MD, PhD
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副研究员：
- Andraž Cerar, MD, PhD
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副研究员：
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
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副研究员：
- Neža Žorž, MD
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副研究员：
- Sabina Frljak, MD, PhD
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副研究员：
- Renata Okrajšek, MD, PhD
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副研究员：
- Sabina Ugovšek, MD
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副研究员：
- Petra Girandon Sušanj, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 成年患者（≥ 18岁）签署书面知情同意书参与临床研究，
- 稳定的HFrEF定义为随机分组前6个月内无需要住院或门诊利尿剂治疗的心力衰竭恶化，
- 随机分组前12个月内确诊为慢性心力衰竭伴射血分数降低（LVEF ≤ 40%，经超声心动图确认），
- 随机分组前至少3个月接受稳定的HFrEF指南指导的药物治疗。
排除标准：
- 收缩压 < 100 mmHg 或有症状的低血压，
- 当前或计划使用长效硝酸盐、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂或V型磷酸二酯酶抑制剂，
- 已知对可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂过敏/超敏反应，
- 等待心脏移植或依赖持续正性肌力治疗，
- 心脏淀粉样变性、结节病、心肌炎、应激性心肌病或心动过速性心肌病，
- 随机分组前三个月内发生急性冠脉综合征、冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗，
- 长期左心室机械循环支持，
- 活动性感染，
- 慢性肾脏病4期或5期，以及
- 晚期肝衰竭（Child-Pugh B级或C级）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：维利西呱 + GDMT
参与者将在心力衰竭指南指导的药物治疗（GDMT）基础上加用维利西呱。
在为期12个月的随机化阶段中，维利西呱将以每日一次2.5 mg的剂量开始，随后以约2周为间隔逐渐递增至5 mg，并在耐受情况下达到每日一次10 mg的目标剂量。
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口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂每日一次给药，起始剂量为2.5毫克，根据耐受情况以大约2周为间隔逐步上调至5毫克，随后至10毫克，同时接受心力衰竭指南指导的药物治疗。
其他名称：
根据现行指南的标准心力衰竭联合治疗方案（可耐受情况下使用ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂）。
其他名称：
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有源比较器：GDMT
在为期12个月的随机化阶段（探索性延长期提供维利西呱），参与者将继续接受指南指导的心力衰竭药物治疗（GDMT），但不包含维利西呱。
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根据现行指南的标准心力衰竭联合治疗方案（可耐受情况下使用ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂）。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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通过右心室面积变化分数（RV FAC）评估的右心室收缩功能变化
大体时间：基线至6个月和12个月
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通过经胸超声心动图（TTE）在心尖四腔心切面测量的右心室面积变化分数（RV FAC，%）变化。
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基线至6个月和12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过左心室射血分数（LVEF）评估的左心室收缩功能变化
大体时间：基线至6个月和12个月
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通过经胸超声心动图使用二维双平面辛普森法测量的LVEF（%）变化。
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基线至6个月和12个月
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通过左心室整体纵向应变（GLS）评估的左心室收缩功能变化
大体时间：基线至6个月和12个月
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通过斑点追踪经胸超声心动图测量的左心室整体纵向应变（GLS）变化（%）。
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基线至6个月和12个月
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通过左心室质量指数（LVMI）评估的左心室结构变化
大体时间：基线至6个月和12个月
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LVMI（左心室质量指数，g/m²）的变化，通过经胸超声心动图使用Devereux公式计算，并根据体表面积进行校正。
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基线至6个月和12个月
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通过三尖瓣环平面收缩期位移（TAPSE）评估的右心室收缩功能变化
大体时间：基线至6个月和12个月
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通过经胸超声心动图在心尖四腔切面使用M型超声测量的三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）变化（毫米）。
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基线至6个月和12个月
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通过半乳糖凝集素-3（Gal-3）和可溶性ST2（sST2）评估的循环血清纤维化生物标志物变化
大体时间：基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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外周血样本中测量的血清Gal-3（ng/mL）和sST2（ng/mL）浓度变化。
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基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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通过血管生成相关生物标志物组合评分评估的血清血管生成生物标志物变化
大体时间：基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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通过Luminex多重免疫分析法（Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex）测量的血管生成相关生物标志物组合评分变化。
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基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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通过血清炎症生物标志物组复合评分评估的全身性炎症变化
大体时间：基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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血清炎症生物标志物组合评分的变化，使用Luminex多重免疫分析法（Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex）进行测量。
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基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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通过晚期钆增强（LGE）程度评估的心脏纤维化变化
大体时间：基线至12个月
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通过心脏磁共振（CMR）量化的心肌晚期钆增强（LGE）范围变化（占左心室质量的百分比）。
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基线至12个月
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通过定量心肌灌注显像评估的心肌微血管功能障碍变化
大体时间：基线至12个月
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心肌血流量（MBF，毫升/分钟/克）的变化，通过定量心肌灌注闪烁扫描测量。
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基线至12个月
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通过松田指数评估的胰岛素敏感性变化
大体时间：基线和12个月
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通过标准75克口服葡萄糖耐量试验（OGTT）得出的Matsuda指数（无量纲）测量的胰岛素敏感性变化。
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基线和12个月
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通过尿白蛋白与肌酐比值（UACR）评估的肾功能变化
大体时间：基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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基于点尿样本测量的UACR（mg/g）变化。
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基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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通过右心室面积变化分数（RV FAC）评估的基因型组间右心室收缩功能差异
大体时间：基线基因分型；右心室面积变化率从基线至12个月的变化
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通过经胸超声心动图测量，对比野生型与突变型UGT1A9基因患者（通过外周血样本基因分型/测序评估）在右心室面积变化分数（RV FAC，%）变化方面的差异。
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基线基因分型；右心室面积变化率从基线至12个月的变化
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通过外周血RNA-seq评估的预设基因集表达评分的变化
大体时间：基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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通过外周血RNA测序（RNA-seq）评估的预定义基因集表达评分变化（无单位归一化RNA-seq表达评分）。
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基线、1个月、3个月、6个月和12个月
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通过右心室面积变化分数（RV FAC）评估的高氧化应激组与低氧化应激组之间右心室收缩功能的差异
大体时间：时间范围：8-OHdG于基线、1个月、3个月、6个月和12个月；RV FAC从基线至12个月的变化
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通过经胸超声心动图测量的右心室面积变化分数（RV FAC，%）变化差异，比较了高氧化应激与低氧化应激参与者之间的差异，其中氧化应激水平依据12个月尿液8-羟基-2'-脱氧鸟苷（8-OHdG）曲线下面积（AUC，ng/mL·月）的中位数定义，该测量采用已验证的免疫分析法进行。
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时间范围：8-OHdG于基线、1个月、3个月、6个月和12个月；RV FAC从基线至12个月的变化
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Gregor Poglajen, MD, PhD、Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
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其他研究编号
- 0120-5/2025-2711-3
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计划共享个人参与者数据 (IPD)？
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IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
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- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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