Vericiguat e Índices de Remodelagem Reversa na Insuficiência Cardíaca (VERI-PATH)
Efeitos do Vericiguat nos Índices de Remodelagem Reversa: Abordagem Fisiopatológica ao Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida
O objetivo deste ensaio clínico é investigar como o vericiguat beneficia adultos com insuficiência cardíaca estável com fração de ejeção reduzida (ICFEr) que já estão a receber terapia médica orientada por diretrizes.
As principais questões são:
- O vericiguat melhora a função sistólica do ventrículo direito, medida pela excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE)?
- O vericiguat influencia favoravelmente o remodelamento miocárdico, fibrose, angiogénese, inflamação, metabolismo, função renal e equilíbrio hematológico?
- Os perfis genéticos e de stress oxidativo modificam a resposta ao tratamento? Os investigadores irão comparar um grupo que recebe vericiguat mais cuidados habituais com um grupo que recebe apenas cuidados habituais para avaliar alterações estruturais, funcionais e de biomarcadores ao longo de 12 meses.
Os participantes irão:
- Fazer colheitas de sangue nas visitas de base e de seguimento para análises de biomarcadores, metabolómicas, genéticas, transcriptómicas e hematológicas, incluindo testes de função plaquetária
- Realizar testes de tolerância à glicose oral (TTGO) para avaliar a resistência à insulina
- Submeter-se a ecocardiografia, ressonância magnética cardíaca e cintigrafia cardíaca para avaliar a estrutura, função e perfusão do coração
- Comparecer a visitas de seguimento aos 1, 3, 6 e 12 meses Extensão aberta: Após a fase randomizada de 12 meses, os participantes originalmente designados para cuidados habituais terão a opção de receber vericiguat em regime aberto e serão seguidos por mais 12 meses. Esta extensão exploratória irá reavaliar os resultados do estudo para avaliar a consistência e magnitude da resposta ao vericiguat na coorte de controlo anterior.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
A insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) envolve processos patológicos que conduzem a uma remodelação desadaptativa do miocárdio, com dilatação ventricular, espessamento da parede e alterações celulares e microvasculares que pioram progressivamente a função cardíaca. Muitas terapias estabelecidas para a insuficiência cardíaca podem promover a remodelação reversa, melhorando os sintomas e os resultados a longo prazo.
O vericiguate é um estimulador da guanilato ciclase solúvel (GCS) que aumenta o guanosina monofosfato cíclico (GMPc), uma molécula sinalizadora com efeitos vasodilatadores e cardioprotetores que está comprometida na insuficiência cardíaca. Ensaios randomizados mostram que o vericiguate reduz o risco de eventos de agravamento da insuficiência cardíaca na ICFEr após descompensação recente, e evidências emergentes indicam que estes benefícios se estendem à ICFEr estável. Os mecanismos pelos quais o vericiguate pode beneficiar doentes com ICFEr permanecem incompletamente compreendidos.
Dados pré-clínicos sugerem que o aumento da sinalização do GMPc pode conferir efeitos antifibróticos, anti-hipertróficos, anti-inflamatórios, proangiogénicos e metabólicos. Estes mecanismos poderão contribuir para a remodelação reversa e para a melhoria do estado clínico, mas requerem confirmação num contexto clínico.
Este estudo randomizado e controlado avaliará os efeitos do vericiguate na função sistólica do ventrículo direito, avaliada pela excursão sistólica do plano anular tricúspide (TAPSE), e caracterizará as alterações estruturais e biológicas associadas em adultos com ICFEr estável sob terapêutica médica otimizada contemporânea (GDMT). Sessenta participantes serão randomizados para vericiguate mais cuidados habituais ou apenas para cuidados habituais e acompanhados durante 12 meses, com visitas de estudo aos 1, 3, 6 e 12 meses.
Em cada visita, serão recolhidas amostras de sangue para análise de biomarcadores circulantes que refletem fibrose, inflamação, angiogénese, função renal e metabolismo, bem como para perfil transcripcional. Será realizado um perfil metabolómico abrangente, e a resistência à insulina será avaliada por teste de tolerância à glicose oral (TTGO) na linha de base e aos 12 meses. Os parâmetros hematológicos serão medidos em cada visita, enquanto a função plaquetária será avaliada na linha de base e aos 12 meses.
A estrutura e função cardíacas serão avaliadas usando ecocardiografia transtorácica, ressonância magnética cardíaca e cintigrafia cardíaca. A imagiologia quantificará os volumes biventriculares, a função sistólica, a fibrose e a perfusão.
O estudo investigará se o stresse oxidativo cumulativo e a variação genética modificam a resposta ao vericiguate. O stresse oxidativo cumulativo será quantificado a partir de medições seriadas de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) (área sob a curva) e examinado quanto à interação com os efeitos do tratamento na TAPSE e noutros resultados. As análises genéticas avaliarão variantes em genes da via de disposição do fármaco e da via NO-GCS-GMPc para associações com a resposta.
Após completar a fase randomizada de 12 meses, os participantes originalmente atribuídos aos cuidados habituais serão convidados a receber vericiguate em acesso aberto e acompanhados por mais 12 meses. Esta extensão exploratória não randomizada voltará a medir os resultados da fase randomizada para avaliar a consistência e magnitude da resposta ao vericiguate na coorte de controlo anterior, usando os valores do mês 12 como linha de base da extensão.
Globalmente, esta investigação foi concebida para esclarecer os mecanismos fisiopatológicos da terapia com vericiguate na ICFEr e para apoiar estratégias de tratamento mais personalizadas para doentes com insuficiência cardíaca.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Tine Bajec, MD
- Número de telefone: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
Locais de estudo
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Ljubljana, Eslovênia, 1000
- Recrutamento
- University Medical Centre Ljubljana
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Contato:
- Tine Bajec, MD
- Número de telefone: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
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Contato:
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
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Subinvestigador:
- Tine Bajec, MD
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Investigador principal:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Andraž Cerar, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Neža Žorž, MD
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Subinvestigador:
- Sabina Frljak, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
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Subinvestigador:
- Sabina Ugovšek, MD
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Subinvestigador:
- Petra Girandon Sušanj, MD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Consentimento informado por escrito de um paciente adulto (≥ 18 anos) para participar no estudo clínico,
- HFrEF estável definida como ausência de agravamento da insuficiência cardíaca nos 6 meses antes da randomização que exigisse hospitalização ou tratamento diurético em ambulatório,
- Diagnóstico confirmado de insuficiência cardíaca crónica com fração de ejeção reduzida (FEVE ≤ 40%, confirmada por ecocardiografia) dentro de 12 meses antes da randomização,
- GDMT estável para HFrEF durante pelo menos 3 meses antes da randomização.
Critérios de Exclusão:
- Pressão arterial sistólica < 100 mmHg ou hipotensão sintomática,
- Uso atual ou planeado de nitratos de ação prolongada, estimuladores da guanilato ciclase solúvel ou inibidores da fosfodiesterase tipo V,
- Alergia/hipersensibilidade conhecida a estimuladores da guanilato ciclase solúvel,
- Em espera para transplante cardíaco ou dependência de terapia inotrópica contínua
- Amiloidose cardíaca, sarcoidose, miocardite, miocardiopatia de stress ou miocardiopatia taquicárdica,
- Síndrome coronária aguda, cirurgia de revascularização miocárdica ou intervenção coronária percutânea nos três meses anteriores à randomização,
- Suporte circulatório mecânico de longo prazo do ventrículo esquerdo,
- Infeção ativa,
- Doença renal crónica estágio 4 ou 5, e
- Insuficiência hepática avançada classificada como Child-Pugh B ou C.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Vericiguat + GDMT
Os participantes receberão vericiguat adicionado à terapia médica orientada por diretrizes (GDMT) para insuficiência cardíaca.
O vericiguat será iniciado com 2,5 mg uma vez por dia e aumentado em intervalos de aproximadamente 2 semanas para 5 mg e, em seguida, para uma dose alvo de 10 mg uma vez por dia, conforme tolerado, durante a fase randomizada de 12 meses.
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Estimulador oral solúvel da guanilato ciclase administrado uma vez por dia, iniciado com 2,5 mg e titulado para cima em intervalos de aproximadamente 2 semanas para 5 mg e depois para 10 mg, conforme tolerado, além da terapêutica médica orientada por diretrizes para insuficiência cardíaca.
Outros nomes:
Terapia padrão de combinação para insuficiência cardíaca de acordo com as diretrizes atuais (ARNI, beta-bloqueador, MRA e inibidor de SGLT2 conforme tolerado).
Outros nomes:
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Comparador Ativo: GDMT
Os participantes continuarão a receber terapia médica dirigida por diretrizes (GDMT) para insuficiência cardíaca sem vericiguat durante a fase aleatorizada de 12 meses (vericiguat oferecido durante a extensão exploratória).
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Terapia padrão de combinação para insuficiência cardíaca de acordo com as diretrizes atuais (ARNI, beta-bloqueador, MRA e inibidor de SGLT2 conforme tolerado).
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração na função sistólica do ventrículo direito avaliada pela variação fracionária da área do ventrículo direito (RV FAC)
Prazo: Linha de base aos 6 meses e 12 meses
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Alteração na FRA do VD (%), medida por ecocardiografia transtorácica (ETT) na projeção apical de quatro câmaras.
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Linha de base aos 6 meses e 12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração da função sistólica do ventrículo esquerdo avaliada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)
Prazo: Da linha de base aos 6 meses e 12 meses
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Alteração na FEVE (%), medida por ecocardiografia transtorácica utilizando o método de Simpson bidimensional biplano.
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Da linha de base aos 6 meses e 12 meses
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Alteração da função sistólica do ventrículo esquerdo avaliada pela deformação longitudinal global do ventrículo esquerdo (GLS)
Prazo: Da linha de base aos 6 meses e aos 12 meses
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Alteração no GLS do ventrículo esquerdo (%), medida por ecocardiografia transtorácica utilizando speckle-tracking.
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Da linha de base aos 6 meses e aos 12 meses
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Alteração na estrutura do ventrículo esquerdo avaliada pelo índice de massa do ventrículo esquerdo (LVMI)
Prazo: Baseline a 6 meses e 12 meses
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Alteração no LVMI (g/m²), calculado a partir de ecocardiografia transtorácica utilizando a fórmula de Devereux e indexado à área de superfície corporal.
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Baseline a 6 meses e 12 meses
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Alteração na função sistólica do ventrículo direito avaliada pelo deslocamento sistólico do plano anular tricúspide (TAPSE)
Prazo: Linha de base aos 6 meses e 12 meses
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Alteração no TAPSE (mm), medida por ecocardiografia transtorácica na vista apical de quatro câmaras utilizando modo M.
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Linha de base aos 6 meses e 12 meses
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Alteração nos biomarcadores séricos de fibrose circulantes avaliados por Galectina-3 (Gal-3) e ST2 solúvel (sST2)
Prazo: Baseline, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração nas concentrações séricas de Gal-3 (ng/mL) e sST2 (ng/mL), medidas em amostras de sangue periférico.
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Baseline, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração nos biomarcadores angiogénicos séricos avaliada pelo painel de biomarcadores relacionados com a angiogénese - pontuação composta
Prazo: Baseline, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração no escore composto do painel de biomarcadores relacionados à angiogênese, medido usando um imunoensaio multiplex Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
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Baseline, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração na inflamação sistémica avaliada pelo painel de biomarcadores inflamatórios séricos e pontuação composta
Prazo: Linha de base, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração no escore composto do painel de biomarcadores inflamatórios séricos, medido através de um ensaio imunoenzimático multiplex Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
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Linha de base, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração na fibrose cardíaca avaliada pela extensão do realce tardio com gadolínio (RTG)
Prazo: Do início até 12 meses
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Alteração na extensão do realce tardio do gadolínio miocárdico (% da massa ventricular esquerda), quantificada por ressonância magnética cardíaca (RMC).
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Do início até 12 meses
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Alteração da disfunção microvascular miocárdica avaliada por cintigrafia de perfusão miocárdica quantitativa
Prazo: Linha de base aos 12 meses
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Alteração no fluxo sanguíneo miocárdico (MBF, mL/min/g), medida por cintigrafia de perfusão miocárdica quantitativa.
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Linha de base aos 12 meses
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Alteração na sensibilidade à insulina avaliada pelo índice de Matsuda
Prazo: Linha de base e 12 meses
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Alteração da sensibilidade à insulina medida pelo índice de Matsuda (adimensional), derivado de um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) padrão de 75 g.
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Linha de base e 12 meses
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Alteração da função renal avaliada pela razão albumina-creatinina na urina (UACR)
Prazo: Baseline, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração na UACR (mg/g), medida a partir de uma amostra de urina pontual.
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Baseline, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Diferença na função sistólica do ventrículo direito avaliada pela variação fracional da área do ventrículo direito (RV FAC) entre grupos genotípicos
Prazo: Genotipagem na linha de base; alteração da FAC do VE desde a linha de base até aos 12 meses
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Diferença na alteração do FAC do VE (%), medida por ecocardiografia transtorácica, entre doentes com gene UGT1A9 do tipo selvagem vs mutado, avaliada por genotipagem/sequenciação a partir de amostras de sangue periférico.
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Genotipagem na linha de base; alteração da FAC do VE desde a linha de base até aos 12 meses
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Alteração na pontuação de expressão de um conjunto de genes pré-especificado, avaliada por RNA-seq de sangue periférico
Prazo: Linha de base, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Alteração na pontuação de expressão de um conjunto de genes pré-definido (pontuação de expressão normalizada sem unidade de RNA-seq), avaliada por sequenciação de RNA de sangue periférico (RNA-seq).
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Linha de base, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses
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Diferença na função sistólica do ventrículo direito avaliada pela variação fracionada da área do ventrículo direito (RV FAC) entre grupos de alto versus baixo stresse oxidativo
Prazo: Tempo: 8-OHdG no início, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses; Alteração do RV FAC do início até aos 12 meses
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Diferença na alteração da FAC do VE (%), medida por ecocardiografia transtorácica, entre participantes com stress oxidativo elevado versus baixo, definido pela mediana da área sob a curva (AUC, ng/mL·mês) de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) urinária de 12 meses, medida por imunoensaio validado.
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Tempo: 8-OHdG no início, 1 mês, 3 meses, 6 meses e 12 meses; Alteração do RV FAC do início até aos 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 0120-5/2025-2711-3
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
- CIF
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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