Vericiguat a indexy reverzního remodelingu u srdečního selhání (VERI-PATH)
Vliv vericiguatu na indexy reverzního remodelování: Patofyziologický přístup k léčbě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí
Cílem této klinické studie je zjistit, jaký přínos má vericiguat pro dospělé se stabilním srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF), kteří již dostávají léčbu podle doporučených postupů.
Hlavní otázky jsou:
- Zlepšuje vericiguat systolickou funkci pravé komory, měřenou exkurzí trikuspidálního anulárního rovinného systolického pohybu (TAPSE)?
- Ovlivňuje vericiguat příznivě remodelaci myokardu, fibrózu, angiogenezi, zánět, metabolismus, funkci ledvin a hematologickou rovnováhu?
- Ovlivňují genetické a oxidační stresové profily reakci na léčbu? Výzkumníci budou porovnávat skupinu dostávající vericiguat plus obvyklou péči se skupinou dostávající pouze obvyklou péči, aby posoudili strukturální, funkční a biomarkerové změny během 12 měsíců.
Účastníci budou:
- Pravidelně odebírat krev na vstupním vyšetření a na kontrolních návštěvách pro biomarkerové, metabolomické, genetické, transkriptomické a hematologické analýzy, včetně testování funkce krevních destiček
- Provádět orální glukózový toleranční test (OGTT) k posouzení inzulínové rezistence
- Podstupovat echokardiografii, magnetickou rezonanci srdce a srdeční scintigrafii k vyhodnocení struktury, funkce a perfuze srdce
- Navštěvovat kontrolní návštěvy po 1, 3, 6 a 12 měsících Otevřené pokračování: Po 12měsíční randomizované fázi bude účastníkům původně přiřazeným k obvyklé péči nabídnut vericiguat v otevřeném režimu a budou sledováni dalších 12 měsíců. Toto průzkumné pokračování přehodnotí výsledky studie, aby se vyhodnotila konzistence a velikost odpovědi na vericiguat v předchozí kontrolní kohortě.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) zahrnuje patologické procesy, které vedou k maladaptivní remodelaci myokardu s dilatací komor, ztluštěním stěny a buněčnými a mikrovaskulárními změnami, které progresivně zhoršují srdeční funkci. Mnoho zavedených terapií srdečního selhání může podporovat reverzní remodelaci, zlepšovat příznaky a dlouhodobé výsledky.
Vericiguat je stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), který zvyšuje cyklický guanosinmonofosfát (cGMP), signální molekulu s vazodilatačními a kardioprotektivními účinky, která je u srdečního selhání narušena. Randomizované studie ukazují, že vericiguat snižuje riziko zhoršení srdečního selhání u HFrEF po nedávné dekompenzaci a nové důkazy naznačují, že tyto přínosy se vztahují i na stabilní HFrEF. Mechanismy, kterými může vericiguat prospívat pacientům s HFrEF, nejsou dosud plně objasněny.
Preklinické údaje naznačují, že zvýšení signalizace cGMP může mít antifibrotické, antihypertrofické, protizánětlivé, proangiogenní a metabolické účinky. Tyto mechanismy by mohly přispět k reverzní remodelaci a zlepšenému klinickému stavu, ale vyžadují potvrzení v klinickém prostředí.
Tato randomizovaná kontrolovaná studie vyhodnotí účinky vericiguatu na systolickou funkci pravé komory, hodnocenou pomocí systolického exkurze trikuspidálního anulu (TAPSE), a charakterizuje související strukturální a biologické změny u dospělých se stabilní HFrEF na současné GDMT. Šedesát účastníků bude randomizováno na vericiguat plus obvyklou péči nebo pouze obvyklou péči a bude sledováno po dobu 12 měsíců, se studijními návštěvami v 1., 3., 6. a 12. měsíci.
Při každé návštěvě budou odebrány vzorky krve pro analýzu cirkulujících biomarkerů odrážejících fibrózu, zánět, angiogenezi, renální funkci a metabolismus, stejně jako pro transkriptomické profilování. Bude provedeno komplexní metabolomické profilování a inzulinová rezistence bude hodnocena pomocí orálního glukózového tolerančního testu (OGTT) na začátku a po 12 měsících. Hematologické parametry budou měřeny při každé návštěvě, zatímco funkce krevních destiček bude hodnocena na začátku a po 12 měsících.
Srdeční struktura a funkce budou hodnoceny pomocí transtorakální echokardiografie, magnetické rezonance srdce a srdeční scintigrafie. Zobrazovací metody budou kvantifikovat objemy obou komor, systolickou funkci, fibrózu a perfuzi.
Studie bude zkoumat, zda kumulativní oxidační stres a genetická variabilita modifikují odpověď na vericiguat. Kumulativní oxidační stres bude kvantifikován ze sériových měření 8-hydroxy-2'-deoxyguanosinu (8-OHdG) (plocha pod křivkou) a bude zkoumán na interakci s léčebnými účinky na TAPSE a další výsledky. Genetické analýzy posoudí varianty v genech pro dispozici léčiva a dráhy NO-sGC-cGMP pro asociace s odpovědí.
Po dokončení 12měsíční randomizované fáze bude účastníkům původně přiřazeným k obvyklé péči nabídnut vericiguat v otevřeném značení a budou sledováni dalších 12 měsíců. Toto nerandomizované, explorační rozšíření znovu změří výsledky randomizované fáze, aby vyhodnotilo konzistenci a velikost odpovědi na vericiguat v předchozí kontrolní kohortě, s použitím hodnot z 12. měsíce jako výchozího bodu rozšíření.
Celkově je tento výzkum navržen tak, aby objasnil patofyziologické mechanismy terapie vericiguatem u HFrEF a podpořil personalizovanější léčebné strategie pro pacienty se srdečním selháním.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Tine Bajec, MD
- Telefonní číslo: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
Studijní místa
-
-
-
Ljubljana, Slovinsko, 1000
- Nábor
- University Medical Centre Ljubljana
-
Kontakt:
- Tine Bajec, MD
- Telefonní číslo: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
-
Kontakt:
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Tine Bajec, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Andraž Cerar, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Neža Žorž, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Sabina Frljak, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Sabina Ugovšek, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Petra Girandon Sušanj, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas dospělého pacienta (≥ 18 let) k účasti na klinické studii,
- Stabilní HFrEF definovaná jako absence zhoršení srdečního selhání v 6 měsících před randomizací, které by vyžadovalo hospitalizaci nebo ambulantní diuretickou léčbu,
- Potvrzená diagnóza chronického srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (LVEF ≤ 40%, potvrzeno echokardiografií) do 12 měsíců před randomizací,
- Stabilní GDMT pro HFrEF po dobu alespoň 3 měsíců před randomizací.
Kritéria pro vyloučení:
- Systolický krevní tlak < 100 mmHg nebo symptomatická hypotenze,
- Současné nebo plánované užívání dlouhodobě působících nitrátů, stimulátorů rozpustné guanylátcyklázy nebo inhibitorů fosfodiesterázy typu V,
- Známá alergie/přecitlivělost na stimulátory rozpustné guanylátcyklázy,
- Čekání na transplantaci srdce nebo závislost na kontinuální inotropní terapii
- Srdeční amyloidóza, sarkoidóza, myokarditida, stresová kardiomyopatie nebo tachykardická kardiomyopatie,
- Akutní koronární syndrom, operace koronárního bypassu nebo perkutánní koronární intervence v posledních třech měsících před randomizací,
- Dlouhodobá mechanická cirkulační podpora levé komory,
- Aktivní infekce,
- Chronické onemocnění ledvin stadia 4 nebo 5, a
- Pokročilé selhání jater klasifikované jako Child-Pugh B nebo C.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Vericiguat + GDMT
Účastníci budou mít vericiguat přidaný k léčbě srdečního selhání podle doporučených postupů (GDMT).
Vericiguat bude zahájen v dávce 2,5 mg jednou denně a bude zvyšován přibližně ve dvoutýdenních intervalech na 5 mg a poté na cílovou dávku 10 mg jednou denně, pokud bude dobře snášen, během 12měsíční randomizované fáze.
|
Perorální rozpustný stimulátor guanylátcyklázy podávaný jednou denně, zahájený dávkou 2,5 mg a postupně titrovaný v přibližně dvoutýdenních intervalech na 5 mg a poté na 10 mg podle tolerance, navíc k léčbě srdečního selhání podle platných doporučení.
Ostatní jména:
Standardní kombinovaná terapie srdečního selhání podle současných doporučení (ARNI, beta-blokátor, MRA a inhibitor SGLT2 podle tolerance).
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: GDMT
Účastníci budou i nadále dostávat léčbu srdečního selhání podle doporučených postupů (GDMT) bez vericiguatu během 12měsíční randomizované fáze (vericiguat bude nabízen během prodloužené průzkumné fáze).
|
Standardní kombinovaná terapie srdečního selhání podle současných doporučení (ARNI, beta-blokátor, MRA a inhibitor SGLT2 podle tolerance).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna systolické funkce pravé komory hodnocená změnou frakční plochy pravé komory (RV FAC)
Časové okno: Od výchozího stavu po 6 a 12 měsíců
|
Změna frakční změny plochy pravé komory (RV FAC) (%), měřeno transtorakální echokardiografií (TTE) v apikálním čtyřdutinovém pohledu.
|
Od výchozího stavu po 6 a 12 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna systolické funkce levé komory hodnocená ejekční frakcí levé komory (LVEF)
Časové okno: Základní hodnoty k 6 měsícům a 12 měsícům
|
Změna LVEF (%), měřená transtorakální echokardiografií pomocí 2D biplanární Simpsonovy metody.
|
Základní hodnoty k 6 měsícům a 12 měsícům
|
|
Změna systolické funkce levé komory hodnocená pomocí globálního podélného napětí levé komory (GLS)
Časové okno: Základní hodnoty k 6 a 12 měsícům
|
Změna levé komorové GLS (%), měřená transtorakální echokardiografií pomocí speckle-tracking.
|
Základní hodnoty k 6 a 12 měsícům
|
|
Změna struktury levé komory hodnocená pomocí indexu hmotnosti levé komory (LVMI)
Časové okno: Základní hodnoty po 6 a 12 měsících
|
Změna LVMI (g/m²), vypočtená z transtorakální echokardiografie pomocí Devereuxova vzorce a indexovaná na tělesný povrch.
|
Základní hodnoty po 6 a 12 měsících
|
|
Změna systolické funkce pravé komory hodnocená pomocí systolického exkurze trikuspidálního anulárního prstence (TAPSE)
Časové okno: Základní hodnoty po 6 měsících a 12 měsících
|
Změna v TAPSE (mm), měřená transtorakální echokardiografií v apikálním čtyřdutinovém pohledu pomocí M-modu.
|
Základní hodnoty po 6 měsících a 12 měsících
|
|
Změna cirkulujících sérových biomarkerů fibrózy hodnocených pomocí Galectin-3 (Gal-3) a rozpustného ST2 (sST2)
Časové okno: Výchozí stav, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
Změna koncentrací Gal-3 (ng/mL) a sST2 (ng/mL) v séru, měřená v periferních vzorcích krve.
|
Výchozí stav, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
|
Změna v sérových angiogenetických biomarkerech hodnocená pomocí kompozitního skóre panelu biomarkerů souvisejících s angiogenezí
Časové okno: Výchozí stav, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
Změna v souhrnném skóre panelu biomarkerů souvisejících s angiogenezí, měřená pomocí multiplexního imunotestu Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Výchozí stav, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
|
Změna systémového zánětu hodnocená pomocí složeného skóre panelu zánětlivých biomarkerů v séru
Časové okno: Výchozí hodnota, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
Změna v celkovém skóre panelu sérových zánětlivých biomarkerů, měřená pomocí multiplexní imunoanalýzy Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Výchozí hodnota, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
|
Změna srdeční fibrózy hodnocená rozsahem pozdního zesílení gadolinia (LGE)
Časové okno: Od výchozího stavu do 12 měsíců
|
Změna rozsahu myokardiálního LGE (% hmoty levé komory), kvantifikovaná pomocí magnetické rezonance srdce (CMR).
|
Od výchozího stavu do 12 měsíců
|
|
Změna v myokardiální mikrovaskulární dysfunkci hodnocená kvantitativní myokardiální perfuzní scintigrafií
Časové okno: Základní hodnota až 12 měsíců
|
Změna myokardiálního průtoku krve (MBF, ml/min/g), měřená kvantitativní myokardiální perfuzní scintigrafií.
|
Základní hodnota až 12 měsíců
|
|
Změna citlivosti na inzulin hodnocená pomocí Matsudova indexu
Časové okno: Výchozí stav a 12 měsíců
|
Změna inzulinové senzitivity měřená Matsudovým indexem (bezrozměrná), odvozená ze standardního 75g orálního glukózového tolerančního testu (OGTT).
|
Výchozí stav a 12 měsíců
|
|
Změna funkce ledvin hodnocená poměrem albuminu ke kreatininu v moči (UACR)
Časové okno: Výchozí hodnota, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
Změna v UACR (mg/g), měřeno ze vzorku moči odebraného z jednoho mikčního aktu.
|
Výchozí hodnota, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíl v systolické funkci pravé komory hodnocený pomocí změny frakční plochy pravé komory (RV FAC) mezi skupinami s různými genotypy
Časové okno: Genotypizace výchozího stavu; změna RV FAC od výchozího stavu do 12 měsíců
|
Rozdíl v změně RV FAC (%), měřený transtorakální echokardiografií, mezi pacienty s divokým typem vs. mutovaným genem UGT1A9, hodnocený genotypizací/sekvenováním z periferních vzorků krve.
|
Genotypizace výchozího stavu; změna RV FAC od výchozího stavu do 12 měsíců
|
|
Změna skóre exprese předem stanovené sady genů, hodnocená pomocí RNA-seq periferní krve
Časové okno: Výchozí stav, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
Změna expresního skóre předem určeného souboru genů (bezrozměrné normalizované skóre exprese RNA-seq), hodnocená periferní krevní RNA sekvenací (RNA-seq).
|
Výchozí stav, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a 12 měsíců
|
|
Rozdíl v systolické funkci pravé komory hodnocený pomocí změny frakční plochy pravé komory (RV FAC) mezi skupinami s vysokým versus nízkým oxidačním stresem
Časové okno: Časový rámec: 8-OHdG na začátku, po 1 měsíci, 3 měsících, 6 měsících a 12 měsících; změna RV FAC od začátku do 12 měsíců
|
Rozdíl ve změně frakční plochy změny pravé komory (RV FAC, %), měřený transtorakální echokardiografií, mezi účastníky s vysokým versus nízkým oxidačním stresem definovaným mediánem plochy pod křivkou (AUC, ng/mL·měsíc) 12měsíční močové koncentrace 8-hydroxy-2'-deoxyguanosinu (8-OHdG), měřené validovaným imunotestem.
|
Časový rámec: 8-OHdG na začátku, po 1 měsíci, 3 měsících, 6 měsících a 12 měsících; změna RV FAC od začátku do 12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 0120-5/2025-2711-3
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- PROTOKOL STUDY
- MÍZA
- ICF
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Chronické srdeční selhání
-
Region SkaneZápis na pozvánkuSrdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída II | Srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída IIIŠvédsko
-
Medical University of BialystokMedical University of Lodz; Poznan University of Medical Sciences; Nicolaus Copernicus... a další spolupracovníciUkončenoSrdeční selhání, systolické | Srdeční Selhání Se Sníženou Ejekční frakcí | Srdeční selhání New York Heart Association Třída IV | Srdeční selhání New York Heart Association Třída IIIPolsko
-
Novartis PharmaceuticalsDokončenoPacienti, kteří úspěšně dokončili 12měsíční léčebné období základní studie (de Novo Heart Recipients), kteří měli zájem o léčbu EC-MPS
-
University of WashingtonAmerican Heart AssociationDokončenoSrdeční selhání, městnavé | Mitochondriální alterace | Srdeční selhání New York Heart Association Třída IVSpojené státy
-
Portuguese Association of Interventional CardiologyMedtronicNáborTěžká symptomatická aortální stenóza (definována jako třída New York Heart Association (NYHA) ≥ II)Portugalsko