Vericiguat og reverse remodelleringsindekser ved hjertesvikt (VERI-PATH)
Vericiguats effekter på indekser for revers remodellering: Patofysiologisk tilnærming til behandling av hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon
Målet med denne kliniske studien er å undersøke hvordan vericiguat gagner voksne med stabil hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) som allerede mottar retningslinjestyrt medisinsk behandling.
Hovedspørsmålene er:
- Forbedrer vericiguat høyre ventrikulær systolisk funksjon, målt ved tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE)?
- Påvirker vericiguat gunstig myokardremodellering, fibrose, angiogenese, betennelse, metabolisme, nyrefunksjon og hematologisk balanse?
- Modifiserer genetiske og oksidativ stress-profiler behandlingsresponsen? Forskere vil sammenligne en gruppe som mottar vericiguat pluss vanlig behandling med en gruppe som kun mottar vanlig behandling for å vurdere strukturelle, funksjonelle og biomarkør-endringer over 12 måneder.
Deltakere vil:
- Ha blodprøver tatt ved basislinje og oppfølgingsbesøk for biomarkør-, metabolomisk, genetisk, transkriptomisk og hematologisk analyse, inkludert plateletfunksjonstesting
- Utføre orale glukosetoleransetester (OGTT) for å vurdere insulinresistens
- Gjennomgå ekkokardiografi, kardiell magnetresonansavbildning og kardiell scintigrafi for å evaluere hjertestruktur, funksjon og perfusjon
- Delta på oppfølgingsbesøk ved 1, 3, 6 og 12 måneder Åpen merkelapp-forlengelse: Etter den 12-måneders randomiserte fasen vil deltakere som opprinnelig ble tildelt vanlig behandling bli tilbudt vericiguat med åpen merkelapp og følges opp i ytterligere 12 måneder. Denne utforskende forlengelsen vil revurdere studieutfall for å evaluere konsistensen og størrelsen på responsen til vericiguat i den tidligere kontrollkohorten.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) involverer patologiske prosesser som fører til maladaptiv omforming av hjertemuskelen med ventrikulær utvidelse, veggtykkelse og cellulære og mikrovaskulære endringer som gradvis forverrer hjertefunksjonen. Mange etablerte behandlinger for hjertesvikt kan fremme revers omforming, som forbedrer symptomer og langsiktige utfall.
Vericiguat er en stimulator av løselig guanylat syklase (sGC) som øker syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), et signalmolekyl med vasodilaterende og kardioprotektive effekter som er nedsatt ved hjertesvikt. Randomiserte studier viser at vericiguat reduserer risikoen for forverring av hjertesvikt-hendelser ved HFrEF etter nylig dekompensasjon, og nyere data indikerer at disse fordelene strekker seg til stabil HFrEF. Mekanismene som vericiguat kan gi fordeler til pasienter med HFrEF gjennom, forblir ufullstendig forstått.
Prekliniske data antyder at forsterkning av cGMP-signalering kan gi antifibrotiske, antihypertrofiske, antiinflammatoriske, proangiogene og metabolske effekter. Disse mekanismene kan bidra til revers omforming og forbedret klinisk tilstand, men de krever bekreftelse i en klinisk setting.
Denne randomiserte, kontrollerte studien vil evaluere effektene av vericiguat på høyre ventrikulær systolisk funksjon, vurdert ved tricuspidal annular plane systolic excursion (TAPSE), og vil karakterisere tilhørende strukturelle og biologiske endringer hos voksne med stabil HFrEF på samtidsmessig GDMT. Seksti deltakere vil bli randomisert til vericiguat pluss vanlig behandling eller til kun vanlig behandling og følges i 12 måneder, med studiebesøk ved 1, 3, 6 og 12 måneder.
Ved hvert besøk vil blodprøver bli samlet for analyse av sirkulerende biomarkører som reflekterer fibrose, betennelse, angiogenese, nyrefunksjon og metabolisme, samt transkriptomisk profilering. Omfattende metabolomisk profilering vil bli utført, og insulinresistens vil bli evaluert ved oral glukosetoleransetest (OGTT) ved baseline og 12 måneder. Hematologiske parametere vil bli målt ved hvert besøk, mens plateletfunksjon vil bli vurdert ved baseline og 12 måneder.
Hjertestruktur og -funksjon vil bli vurdert ved bruk av transtorakal ekkokardiografi, kardiell magnetisk resonansavbildning og kardiell scintigrafi. Bildediagnostikk vil kvantifisere biventrikulære volumer, systolisk funksjon, fibrose og perfusjon.
Studien vil undersøke om kumulativt oksidativt stress og genetisk variasjon modifiserer responsen på vericiguat. Kumulativt oksidativt stress vil bli kvantifisert fra serielle 8-hydroksy-2'-deoksyguanosin (8-OHdG)-målinger (areal under kurven) og undersøkt for interaksjon med behandlingseffekter på TAPSE og andre utfall. Genetiske analyser vil vurdere varianter i gen for legemiddeldisposisjon og NO-sGC-cGMP-vei for assosiasjoner med respons.
Etter å ha fullført den 12-måneders randomiserte fasen, vil deltakere som opprinnelig ble tildelt vanlig behandling, bli tilbudt åpen merkevare vericiguat og følges i ytterligere 12 måneder. Denne ikke-randomiserte, utforskende forlengelsen vil gjenta måling av utfall fra den randomiserte fasen for å evaluere konsistens og størrelse på respons på vericiguat i den tidligere kontrollkohorten, ved å bruke måned 12-verdier som forlengelsesbaseline.
Samlet sett er denne forskningen utformet for å avklare de patofysiologiske mekanismene ved vericiguat-behandling i HFrEF og for å støtte mer personlig tilpassede behandlingsstrategier for pasienter som lever med hjertesvikt.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 4
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Tine Bajec, MD
- Telefonnummer: +386 051727249
- E-post: tine.bajec@kclj.si
Studiesteder
-
-
-
Ljubljana, Slovenia, 1000
- Rekruttering
- University Medical Centre Ljubljana
-
Ta kontakt med:
- Tine Bajec, MD
- Telefonnummer: +386 051727249
- E-post: tine.bajec@kclj.si
-
Ta kontakt med:
- E-post: tine.bajec@kclj.si
-
Underetterforsker:
- Tine Bajec, MD
-
Hovedetterforsker:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Andraž Cerar, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Neža Žorž, MD
-
Underetterforsker:
- Sabina Frljak, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
-
Underetterforsker:
- Sabina Ugovšek, MD
-
Underetterforsker:
- Petra Girandon Sušanj, MD
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Skriftlig samtykke fra en voksen pasient (≥ 18 år) til å delta i klinisk studie,
- Stabil HFrEF definert som ingen forverring av hjertesvikt i de 6 månedene før randomisering som krevde innleggelse eller utenforliggende diuretikabehandling,
- Bekreftet diagnose av kronisk hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (LVEF ≤ 40%, bekreftet ved ekkokardiografi) innen 12 måneder før randomisering,
- Stabil GDMT for HFrEF i minst 3 måneder før randomisering.
Eksklusjonskriterier:
- Systolisk blodtrykk < 100 mmHg eller symptomatisk hypotensjon,
- Nåværende eller planlagt bruk av langtidsvirkende nitrater, løselige guanylatcyklasestimulatorer, eller fosfodiesterase type V-hemmere,
- Kjent allergi/overfølsomhet for løselige guanylatcyklasestimulatorer,
- Venter på hjertetransplantasjon eller avhengighet av kontinuerlig inotrop terapi
- Kardial amyloidose, sarkoidose, myokarditt, stresskardiomyopati eller takykardisk kardiomyopati,
- Akutt koronarsyndrom, koronar bypass eller perkutan koronarintervensjon i de tre siste månedene før randomisering,
- Langtids mekanisk sirkulatorisk støtte til venstre ventrikkel,
- Aktiv infeksjon,
- Kronisk nyresykdom stadium 4 eller 5, og
- Avansert leversvikt klassifisert som Child-Pugh B eller C.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Vericiguat + GDMT
Deltakerne vil få vericiguat i tillegg til retningslinjestyrt medisinsk behandling (GDMT) for hjertesvikt.
Vericiguat vil startes med 2,5 mg én gang daglig og økes med omtrent 2 ukers mellomrom til 5 mg og deretter en måldose på 10 mg én gang daglig, så lenge det tolereres, i løpet av den 12 måneder lange randomiserte fasen.
|
Oral løselig guanylatcyklase-stimulator administrert en gang daglig, startet med 2,5 mg og økt med ca. 2-ukers intervaller til 5 mg og deretter 10 mg etter toleranse, i tillegg til retningslinjestyrt medisinsk behandling for hjertesvikt.
Andre navn:
Standard kombinasjonstilbud for hjertesvikt i henhold til gjeldende retningslinjer (ARNI, betablokker, MRA og SGLT2-hemmer som tolereres).
Andre navn:
|
|
Aktiv komparator: GDMT
Deltakerne vil fortsette å motta retningslinjedirekte medisinsk behandling (GDMT) for hjertesvikt uten vericiguat i løpet av den 12 måneder lange randomiserte fasen (vericiguat tilbys i den utforskende forlengelsen).
|
Standard kombinasjonstilbud for hjertesvikt i henhold til gjeldende retningslinjer (ARNI, betablokker, MRA og SGLT2-hemmer som tolereres).
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i høyre ventrikkel systolisk funksjon vurdert ved høyre ventrikkel fraksjonell arealendring (RV FAC)
Tidsramme: Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i RV FAC (%), målt ved transtorakal ekkokardiografi (TTE) i apikal fire-kammer visning.
|
Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endring i venstre ventrikkel systolisk funksjon vurdert ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF)
Tidsramme: Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i LVEF (%), målt ved transtorakal ekkokardiografi med 2D biplan Simpsons metode.
|
Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i venstre ventrikkel systolisk funksjon vurdert ved venstre ventrikkel global longitudinal strain (GLS)
Tidsramme: Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i venstre ventrikkels GLS (%), målt ved transtorakal ekkokardiografi ved hjelp av flekksporing.
|
Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i venstre ventrikkels struktur vurdert ved venstre ventrikkel masseindeks (LVMI)
Tidsramme: Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i LVMI (g/m²), beregnet fra transtorakal ekkokardiografi ved bruk av Devereux-formelen og indeksert til kroppsoverflate.
|
Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i høyre ventrikkels systoliske funksjon vurdert ved tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE)
Tidsramme: Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i TAPSE (mm), målt ved transtorakal ekkokardiografi i apikal fire-kammer visning ved bruk av M-modus.
|
Baseline til 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i sirkulerende serumfibrose biomarkører vurdert ved Galectin-3 (Gal-3) og løselig ST2 (sST2)
Tidsramme: Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i serum Gal-3 (ng/mL) og sST2 (ng/mL) konsentrasjoner, målt i perifere blodprøver.
|
Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i serum angiogenetiske biomarkører vurdert ved angiogenese-relatert biomarkørpanel sammensatt poengsum
Tidsramme: Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i sammensatt poengsum for angiogenese-relatert biomarkørpanel, målt ved bruk av Luminex multiplex immunoassay (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i systemisk betennelse vurdert ved serum betennelsesbiomarker panel sammensatt score
Tidsramme: Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i sammensatt poengsum for serum inflammatorisk biomarkørpanel, målt med en Luminex multiplex immunoassay (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
|
Endring i hjertfibrose vurdert ved omfanget av forsinket gadoliniumforsterkning (LGE)
Tidsramme: Baseline til 12 måneder
|
Endring i utstrekning av myokardial LGE (% av venstre ventrikkelmasse), kvantifisert ved hjertemagnetisk resonans (CMR).
|
Baseline til 12 måneder
|
|
Endring i myokardial mikrovaskulær dysfunksjon vurdert ved kvantitativ myokardial perfusjonsscintigrafi
Tidsramme: Baseline til 12 måneder
|
Endring i myokardblodstrøm (MBF, mL/min/g), målt ved kvantitativ myokardperfusjonsscintigrafi.
|
Baseline til 12 måneder
|
|
Endring i insulinfølsomhet vurdert ved Matsuda-indeksen
Tidsramme: Utgangspunkt og 12 måneder
|
Endring i insulinfølsomhet målt med Matsuda-indeksen (uten enhet), beregnet fra en standard 75-g oral glukosetoleransetest (OGTT).
|
Utgangspunkt og 12 måneder
|
|
Endring i nyrefunksjon vurdert ved urinalbumin-til-kreatinin-forhold (UACR)
Tidsramme: Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i UACR (mg/g), målt fra en sporurinprøve.
|
Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forskjell i høyre ventrikkels systoliske funksjon vurdert ved høyre ventrikkels fraksjonelle arealendring (RV FAC) mellom genotypegrupper
Tidsramme: Genotyping ved utgangspunkt; RV FAC endring fra utgangspunkt til 12 måneder
|
Forskjell i endring av RV FAC (%), målt ved transtorakal ekkokardiografi, mellom pasienter med villtype vs mutert UGT1A9-gen, vurdert ved genotyping/sekvensering fra perifere blodprøver.
|
Genotyping ved utgangspunkt; RV FAC endring fra utgangspunkt til 12 måneder
|
|
Endring i forhåndsspesifisert gen-sett-uttrykksscore, vurdert ved perifert blod RNA-sekvensering
Tidsramme: Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
Endring i uttrykksscore for et forhåndsspesifisert gensett (dimensjonsløs normalisert RNA-sekvenseringsuttrykksscore), vurdert ved perifert blod RNA-sekvensering (RNA-seq).
|
Baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder
|
|
Forskjell i høyre ventrikkels systoliske funksjon vurdert ved høyre ventrikkels fraksjonelle arealendring (RV FAC) mellom høye versus lave oksidativt stress-grupper
Tidsramme: Tidsramme: 8-OHdG ved baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder; RV FAC endring fra baseline til 12 måneder
|
Forskjell i endring av RV FAC (%), målt med transtorakal ekkokardiografi, mellom deltakere med høy versus lav oksidativ stress definert ved medianen av det 12-måneders urinære 8-hydroksi-2'-deoksyguanoin (8-OHdG) areal-under-kurven (AUC, ng/mL·måned), målt med validert immunoassay.
|
Tidsramme: 8-OHdG ved baseline, 1 måned, 3 måneder, 6 måneder og 12 måneder; RV FAC endring fra baseline til 12 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 0120-5/2025-2711-3
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .