Vericiguat en omgekeerde remodeling-indices bij hartfalen (VERI-PATH)
Effecten van Vericiguat op indices voor reverse remodeling: Pathofysiologische benadering van de behandeling van hartfalen met een verminderde ejectiefractie
Het doel van deze klinische studie is om te onderzoeken hoe vericiguat volwassenen met stabiel hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) ten goede komt, die al richtlijn-gestuurde medische therapie ontvangen.
De belangrijkste vragen zijn:
- Verbeterd vericiguat de systolische functie van de rechter ventrikel, gemeten door tricuspidalis annulus vlak systolische excursie (TAPSE)?
- Beïnvloedt vericiguat gunstig myocardiale remodellering, fibrose, angiogenese, ontsteking, metabolisme, nierfunctie en hematologische balans?
- Modificeren genetische en oxidatieve stressprofielen de behandelrespons? Onderzoekers zullen een groep die vericiguat plus gebruikelijke zorg ontvangt vergelijken met een groep die alleen gebruikelijke zorg ontvangt om structurele, functionele en biomarkerveranderingen gedurende 12 maanden te beoordelen.
Deelnemers zullen:
- Bloed laten afnemen bij baseline en follow-up bezoeken voor biomarker, metabolomische, genetische, transcriptomische en hematologische analyses, inclusief bloedplaatjesfunctietesten
- Orale glucosetolerantietesten (OGTT) uitvoeren om insulineresistentie te beoordelen
- Echocardiografie, cardiale magnetische resonantiebeeldvorming en cardiale scintigrafie ondergaan om hartstructuur, -functie en -perfusie te evalueren
- Follow-up bezoeken bijwonen op 1, 3, 6 en 12 maanden Open-label extensie: Na de 12-maanden gerandomiseerde fase, zullen deelnemers die oorspronkelijk toegewezen waren aan gebruikelijke zorg open-label vericiguat aangeboden krijgen en gedurende een extra 12 maanden gevolgd worden. Deze verkennende extensie zal de studie-uitkomsten opnieuw beoordelen om de consistentie en omvang van respons op vericiguat in de voorgaande controlegroep te evalueren.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) omvat pathologische processen die leiden tot maladaptieve remodeling van het myocardium met ventriculaire dilatatie, wandverdikking, en cellulaire en microvasculaire veranderingen die de hartfunctie progressief verslechteren. Veel gevestigde therapieën voor hartfalen kunnen reverse remodeling bevorderen, wat symptomen en langetermijnuitkomsten verbetert.
Vericiguat is een stimulator van oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) die cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) verhoogt, een signaalmolecuul met vaatverwijdende en cardioprotectieve effecten dat bij hartfalen is aangetast. Gerandomiseerde onderzoeken tonen aan dat vericiguat het risico op verslechterende hartfalen-gebeurtenissen in HFrEF na recente decompensatie vermindert, en opkomend bewijs geeft aan dat deze voordelen zich uitstrekken tot stabiele HFrEF. De mechanismen waardoor vericiguat patiënten met HFrEF kan ten goede komen, zijn nog niet volledig begrepen.
Preklinische gegevens suggereren dat het versterken van cGMP-signalering antifibrotische, antihypertrofische, ontstekingsremmende, proangiogene en metabole effecten kan hebben. Deze mechanismen kunnen bijdragen aan reverse remodeling en verbeterde klinische status, maar vereisen bevestiging in een klinische setting.
Deze gerandomiseerde, gecontroleerde studie zal de effecten van vericiguat op de systolische functie van de rechter ventrikel evalueren, beoordeeld door tricuspidale annulaire vlak systolische excursie (TAPSE), en zal de geassocieerde structurele en biologische veranderingen karakteriseren bij volwassenen met stabiele HFrEF onder huidige GDMT. Zestig deelnemers zullen worden gerandomiseerd naar vericiguat plus gebruikelijke zorg of naar alleen gebruikelijke zorg en worden gevolgd gedurende 12 maanden, met studiebezoeken op 1, 3, 6 en 12 maanden.
Tijdens elk bezoek zullen bloedmonsters worden verzameld voor analyse van circulerende biomarkers die fibrose, ontsteking, angiogenese, nierfunctie en metabolisme weerspiegelen, evenals transcriptoomprofielen. Uitgebreide metaboloomprofielen zullen worden uitgevoerd, en insulineresistentie zal worden geëvalueerd door orale glucosetolerantietesten (OGTT) bij baseline en 12 maanden. Hematologische parameters zullen bij elk bezoek worden gemeten, terwijl plaatjesfunctie zal worden beoordeeld bij baseline en 12 maanden.
Cardiale structuur en functie zullen worden beoordeeld met behulp van transthoracale echocardiografie, cardiale magnetische resonantie beeldvorming en cardiale scintigrafie. Beeldvorming zal biventriculaire volumes, systolische functie, fibrose en perfusie kwantificeren.
De studie zal onderzoeken of cumulatieve oxidatieve stress en genetische variatie de respons op vericiguat modificeren. Cumulatieve oxidatieve stress zal worden gekwantificeerd uit seriële 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) metingen (area under the curve) en onderzocht op interactie met behandelingseffecten op TAPSE en andere uitkomsten. Genetische analyses zullen varianten in genen voor geneesmiddeldispositie en de NO-sGC-cGMP-route beoordelen op associaties met respons.
Na voltooiing van de 12-maanden gerandomiseerde fase, zullen deelnemers die oorspronkelijk toegewezen waren aan gebruikelijke zorg open-label vericiguat aangeboden krijgen en worden gevolgd voor een extra 12 maanden. Deze niet-gerandomiseerde, verkennende extensie zal de uitkomsten van de gerandomiseerde fase opnieuw meten om de consistentie en omvang van de respons op vericiguat in de voormalige controlecohort te evalueren, waarbij Maand 12 waarden als de extensiebaseline worden gebruikt.
Over het geheel genomen is dit onderzoek ontworpen om de pathofysiologische mechanismen van vericiguattherapie in HFrEF te verduidelijken en om meer gepersonaliseerde behandelstrategieën te ondersteunen voor patiënten die leven met hartfalen.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 4
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Tine Bajec, MD
- Telefoonnummer: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
Studie Locaties
-
-
-
Ljubljana, Slovenië, 1000
- Werving
- University Medical Centre Ljubljana
-
Contact:
- Tine Bajec, MD
- Telefoonnummer: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
-
Contact:
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
-
Onderonderzoeker:
- Tine Bajec, MD
-
Hoofdonderzoeker:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Andraž Cerar, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Neža Žorž, MD
-
Onderonderzoeker:
- Sabina Frljak, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
-
Onderonderzoeker:
- Sabina Ugovšek, MD
-
Onderonderzoeker:
- Petra Girandon Sušanj, MD
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Schriftelijk geïnformeerde toestemming van een volwassen patiënt (≥ 18 jaar oud) om deel te nemen aan de klinische studie,
- Stabiel HFrEF gedefinieerd als geen verslechtering van hartfalen in de 6 maanden voor randomisatie die ziekenhuisopname of poliklinische diureticabehandeling vereiste,
- Bevestigde diagnose van chronisch hartfalen met verminderde ejectiefractie (LVEF ≤ 40%, bevestigd door echocardiografie) binnen 12 maanden voor randomisatie,
- Stabiele GDMT voor HFrEF gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.
Exclusiecriteria:
- Systolische bloeddruk < 100 mmHg of symptomatische hypotensie,
- Huidig of gepland gebruik van langwerkende nitraten, oplosbare guanylaatcyclase-stimulatoren, of fosfodiësterase type V-remmers,
- Bekende allergie/overgevoeligheid voor oplosbare guanylaatcyclase-stimulatoren,
- Wachtend op harttransplantatie of afhankelijkheid van continue inotrope therapie
- Cardiale amyloïdose, sarcoïdose, myocarditis, stresscardiomyopathie, of tachycardische cardiomyopathie,
- Acuut coronair syndroom, coronaire bypassoperatie, of percutane coronaire interventie in de afgelopen drie maanden voor randomisatie,
- Langdurige mechanische circulatoire ondersteuning van de linker ventrikel,
- Actieve infectie,
- Chronische nierziekte stadium 4 of 5, en
- Gevorderd leverfalen geclassificeerd als Child-Pugh B of C.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Vericiguat + GDMT
Deelnemers krijgen vericiguat toegevoegd aan de richtlijn-ondersteunde medische therapie (GDMT) voor hartfalen.
Vericiguat wordt gestart met 2,5 mg eenmaal daags en wordt in intervallen van ongeveer 2 weken opgetitreerd naar 5 mg en vervolgens naar een doeldosis van 10 mg eenmaal daags, indien verdragen, gedurende de gerandomiseerde fase van 12 maanden.
|
Eenmaal daags oraal toegediende oplosbare guanylaatcyclase-stimulator, gestart op 2,5 mg en opgetitreerd in ongeveer 2-wekelijkse intervallen naar 5 mg en vervolgens 10 mg indien verdragen, naast richtlijn-ondersteunde medische therapie voor hartfalen.
Andere namen:
Standaard combinatietherapie voor hartfalen volgens de huidige richtlijnen (ARNI, bètablokker, MRA en SGLT2-remmer indien verdragen).
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: GDMT
Deelnemers zullen gedurende de 12-maanden durende gerandomiseerde fase (vericiguat aangeboden tijdens de verkennende verlenging) doorgaan met het ontvangen van richtlijn-geleide medische therapie (GDMT) voor hartfalen zonder vericiguat.
|
Standaard combinatietherapie voor hartfalen volgens de huidige richtlijnen (ARNI, bètablokker, MRA en SGLT2-remmer indien verdragen).
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in systolische functie van de rechter ventrikel beoordeeld door fractionele verandering van het oppervlak van de rechter ventrikel (RV FAC)
Tijdsspanne: Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in RV FAC (%), gemeten door transthoracale echocardiografie (TTE) in de apicale vierkamerweergave.
|
Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verandering in de systolische functie van de linker hartkamer beoordeeld door de ejectiefractie van de linker hartkamer (LVEF)
Tijdsspanne: Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in LVEF (%), gemeten door transthoracale echocardiografie met behulp van de 2D biplane Simpson-methode.
|
Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in systolische functie van de linker ventrikel beoordeeld door globale longitudinale rek (GLS) van de linker ventrikel
Tijdsspanne: Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in linker ventrikel GLS (%), gemeten door transthoracale echocardiografie met behulp van speckle-tracking.
|
Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in linker ventrikelstructuur beoordeeld door linker ventrikel massa-index (LVMI)
Tijdsspanne: Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in LVMI (g/m²), berekend uit transthoracale echocardiografie met behulp van de Devereux-formule en geïndexeerd naar lichaamsoppervlak.
|
Baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in de systolische functie van de rechter hartkamer beoordeeld door tricuspidalis anulus planum systolische excursie (TAPSE)
Tijdsspanne: Van baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in TAPSE (mm), gemeten door transthoracale echocardiografie in de apicale vierkamersaanzicht met behulp van M-mode.
|
Van baseline tot 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in circulerende serumfibrose biomarkers beoordeeld door Galectine-3 (Gal-3) en oplosbaar ST2 (sST2)
Tijdsspanne: Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in serum Gal-3 (ng/mL) en sST2 (ng/mL) concentraties, gemeten in perifere bloedmonsters.
|
Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in serum angiogenetische biomarkers beoordeeld door angiogenese-gerelateerde biomarkerpanel composietscore
Tijdsspanne: Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in de samengestelde score van het panel van angiogenese-gerelateerde biomarkers, gemeten met een Luminex multiplex immunoassay (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in systemische ontsteking beoordeeld door serum ontstekingsbiomarker panel samengestelde score
Tijdsspanne: Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in de samengestelde score van het serum inflammatoire biomarker panel, gemeten met een Luminex multiplex immunoassay (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verandering in cardiale fibrose beoordeeld door de omvang van late gadoliniumversterking (LGE)
Tijdsspanne: Baseline tot 12 maanden
|
Verandering in de omvang van myocardiale LGE (% van de linkerventrikelmassa), gekwantificeerd door cardiale magnetische resonantie (CMR).
|
Baseline tot 12 maanden
|
|
Verandering in myocardiale microvasculaire dysfunctie beoordeeld door kwantitatieve myocardiale perfusiescintigrafie
Tijdsspanne: Baseline tot 12 maanden
|
Verandering in myocardiale doorbloeding (MBF, mL/min/g), gemeten door kwantitatieve myocardperfusiescintigrafie.
|
Baseline tot 12 maanden
|
|
Verandering in insulinegevoeligheid beoordeeld met de Matsuda-index
Tijdsspanne: Baseline en 12 maanden
|
Verandering in insulinegevoeligheid gemeten met de Matsuda-index (dimensieloos), afgeleid uit een standaard 75-g orale glucosetolerantietest (OGTT).
|
Baseline en 12 maanden
|
|
Verandering in nierfunctie beoordeeld door urine-albumine-creatinine-ratio (UACR)
Tijdsspanne: Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in UACR (mg/g), gemeten uit een spoturine-monster.
|
Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Verschil in systolische functie van de rechter ventrikel beoordeeld door right ventricular fractional area change (RV FAC) tussen genotypegroepen
Tijdsspanne: Genotypering bij aanvang; RV FAC-verandering van aanvang tot 12 maanden
|
Verschil in verandering van RV FAC (%), gemeten door transthoracale echocardiografie, tussen patiënten met wild-type versus gemuteerd UGT1A9-gen, beoordeeld door genotypering/sequencing van perifere bloedmonsters.
|
Genotypering bij aanvang; RV FAC-verandering van aanvang tot 12 maanden
|
|
Verandering in vooraf gespecificeerde genenset-expressiescore, beoordeeld door RNA-seq van perifeer bloed
Tijdsspanne: Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
Verandering in expressiescore van een vooraf gespecificeerde genenset (dimensieloze genormaliseerde RNA-seq-expressiescore), beoordeeld door perifeer bloed RNA-sequencing (RNA-seq).
|
Baseline, 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden
|
|
Verschil in systolische functie van de rechterventrikel beoordeeld door fractionele oppervlakteverandering van de rechterventrikel (RV FAC) tussen groepen met hoge versus lage oxidatieve stress
Tijdsspanne: Tijdsbestek: 8-OHdG bij aanvang, na 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden; RV FAC-verandering van aanvang tot 12 maanden
|
Verschil in verandering van RV FAC (%), gemeten via transthoracale echocardiografie, tussen deelnemers met hoge versus lage oxidatieve stress, gedefinieerd door de mediaan van de 12-maandse urine 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG) area-under-the-curve (AUC, ng/mL·maand), gemeten met een gevalideerde immunoassay.
|
Tijdsbestek: 8-OHdG bij aanvang, na 1 maand, 3 maanden, 6 maanden en 12 maanden; RV FAC-verandering van aanvang tot 12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 0120-5/2025-2711-3
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .