Vericiguat e índices de remodelado inverso en la insuficiencia cardíaca (VERI-PATH)
Efectos del Vericiguat en los Índices de Remodelado Reverso: Enfoque Fisiopatológico del Tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida
El objetivo de este ensayo clínico es investigar cómo el vericiguat beneficia a adultos con insuficiencia cardíaca estable con fracción de eyección reducida (IC-FEr) que ya están recibiendo terapia médica dirigida por guías.
Las principales preguntas son:
- ¿Mejora el vericiguat la función sistólica del ventrículo derecho, medida por la excursión sistólica del plano anular tricuspídeo (TAPSE)?
- ¿Influye favorablemente el vericiguat en la remodelación miocárdica, fibrosis, angiogénesis, inflamación, metabolismo, función renal y equilibrio hematológico?
- ¿Modifican los perfiles genéticos y de estrés oxidativo la respuesta al tratamiento? Los investigadores compararán un grupo que recibe vericiguat más la atención habitual con un grupo que recibe solo la atención habitual para evaluar cambios estructurales, funcionales y de biomarcadores durante 12 meses.
Los participantes:
- Se les extraerá sangre en la visita basal y en las de seguimiento para análisis de biomarcadores, metabolómica, genética, transcriptómica y hematológicos, incluyendo pruebas de función plaquetaria
- Realizarán pruebas de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) para evaluar la resistencia a la insulina
- Se someterán a ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca y centelleografía cardíaca para evaluar la estructura, función y perfusión del corazón
- Asistirán a visitas de seguimiento a los 1, 3, 6 y 12 meses Extensión a ciego abierto: Después de la fase aleatorizada de 12 meses, se ofrecerá vericiguat a ciego abierto a los participantes asignados originalmente a la atención habitual y se les hará un seguimiento durante 12 meses adicionales. Esta extensión exploratoria reevaluará los resultados del estudio para evaluar la consistencia y magnitud de la respuesta al vericiguat en la cohorte de control previa.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) implica procesos patológicos que conducen a un remodelado miocárdico desadaptativo con dilatación ventricular, engrosamiento de la pared y cambios celulares y microvasculares que empeoran progresivamente la función cardíaca. Muchas terapias establecidas para la insuficiencia cardíaca pueden promover el remodelado inverso, mejorando los síntomas y los resultados a largo plazo.
Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (GCS) que aumenta el guanosín monofosfato cíclico (GMPc), una molécula de señalización con efectos vasodilatadores y cardioprotectores que está alterada en la insuficiencia cardíaca. Los ensayos aleatorizados muestran que vericiguat reduce el riesgo de eventos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en ICFEr tras una descompensación reciente, y la evidencia emergente indica que estos beneficios se extienden a la ICFEr estable. Los mecanismos por los que vericiguat puede beneficiar a los pacientes con ICFEr siguen sin comprenderse completamente.
Los datos preclínicos sugieren que aumentar la señalización del GMPc puede conferir efectos antifibróticos, antihipertróficos, antiinflamatorios, proangiogénicos y metabólicos. Estos mecanismos podrían contribuir al remodelado inverso y a la mejora del estado clínico, pero requieren confirmación en un entorno clínico.
Este estudio aleatorizado y controlado evaluará los efectos de vericiguat en la función sistólica del ventrículo derecho, evaluada mediante la excursión sistólica del plano del anillo tricúspide (TAPSE), y caracterizará los cambios estructurales y biológicos asociados en adultos con ICFEr estable en tratamiento médico guiado por guías (TMGG) contemporáneo. Sesenta participantes serán aleatorizados a vericiguat más cuidado habitual o a cuidado habitual solo y serán seguidos durante 12 meses, con visitas de estudio a los 1, 3, 6 y 12 meses.
En cada visita, se recolectarán muestras de sangre para el análisis de biomarcadores circulantes que reflejen fibrosis, inflamación, angiogénesis, función renal y metabolismo, así como perfiles transcriptómicos. Se realizará un perfil metabolómico integral, y la resistencia a la insulina se evaluará mediante prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) al inicio y a los 12 meses. Los parámetros hematológicos se medirán en cada visita, mientras que la función plaquetaria se evaluará al inicio y a los 12 meses.
La estructura y función cardíaca se evaluarán mediante ecocardiografía transtorácica, resonancia magnética cardíaca y gammagrafía cardíaca. Las imágenes cuantificarán volúmenes biventriculares, función sistólica, fibrosis y perfusión.
El estudio investigará si el estrés oxidativo acumulado y la variación genética modifican la respuesta a vericiguat. El estrés oxidativo acumulado se cuantificará a partir de mediciones seriadas de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) (área bajo la curva) y se examinará para interacción con los efectos del tratamiento en TAPSE y otros resultados. Los análisis genéticos evaluarán variantes en genes de disposición de fármacos y de la vía NO-GCS-GMPc para asociaciones con la respuesta.
Después de completar la fase aleatorizada de 12 meses, a los participantes asignados originalmente a cuidado habitual se les ofrecerá vericiguat en etiqueta abierta y serán seguidos durante 12 meses adicionales. Esta extensión exploratoria no aleatorizada volverá a medir los resultados de la fase aleatorizada para evaluar la consistencia y magnitud de la respuesta a vericiguat en la cohorte de control previa, utilizando los valores del mes 12 como línea base de la extensión.
En general, esta investigación está diseñada para aclarar los mecanismos fisiopatológicos de la terapia con vericiguat en ICFEr y para apoyar estrategias de tratamiento más personalizadas para los pacientes que viven con insuficiencia cardíaca.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Tine Bajec, MD
- Número de teléfono: +386 051727249
- Correo electrónico: tine.bajec@kclj.si
Ubicaciones de estudio
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Ljubljana, Eslovenia, 1000
- Reclutamiento
- University Medical Centre Ljubljana
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Contacto:
- Tine Bajec, MD
- Número de teléfono: +386 051727249
- Correo electrónico: tine.bajec@kclj.si
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Contacto:
- Correo electrónico: tine.bajec@kclj.si
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Sub-Investigador:
- Tine Bajec, MD
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Investigador principal:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Andraž Cerar, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Neža Žorž, MD
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Sub-Investigador:
- Sabina Frljak, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
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Sub-Investigador:
- Sabina Ugovšek, MD
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Sub-Investigador:
- Petra Girandon Sušanj, MD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito de un paciente adulto (≥ 18 años) para participar en el estudio clínico,
- HFrEF estable definida como ausencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en los 6 meses anteriores a la aleatorización que requiriera hospitalización o tratamiento diurético ambulatorio,
- Diagnóstico confirmado de insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida (FEVI ≤ 40%, confirmado por ecocardiografía) dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización,
- Tratamiento médico guiado por la evidencia (TMGE) estable para HFrEF durante al menos 3 meses antes de la aleatorización.
Criterios de exclusión:
- Presión arterial sistólica < 100 mmHg o hipotensión sintomática,
- Uso actual o planificado de nitratos de acción prolongada, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V,
- Alergia/hipersensibilidad conocida a los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble,
- En espera de trasplante cardíaco o dependencia de terapia inotrópica continua
- Amiloidosis cardíaca, sarcoidosis, miocarditis, miocardiopatía por estrés o miocardiopatía taquicárdica,
- Síndrome coronario agudo, cirugía de revascularización coronaria o intervención coronaria percutánea en los tres meses anteriores a la aleatorización,
- Soporte circulatorio mecánico a largo plazo del ventrículo izquierdo,
- Infección activa,
- Enfermedad renal crónica en estadio 4 o 5, y
- Insuficiencia hepática avanzada clasificada como Child-Pugh B o C.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Vericiguat + GDMT
Los participantes recibirán vericiguat añadido a la terapia médica dirigida por las guías (GDMT) para la insuficiencia cardiaca.
Vericiguat se iniciará a 2,5 mg una vez al día y se aumentará la dosis en intervalos de aproximadamente 2 semanas hasta 5 mg y luego a una dosis objetivo de 10 mg una vez al día, según se tolere, durante la fase aleatorizada de 12 meses.
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Estimulador oral soluble de la guanilato ciclasa administrado una vez al día, iniciado en 2,5 mg y titulado al alza en intervalos de aproximadamente 2 semanas a 5 mg y luego a 10 mg según se tolere, además del tratamiento médico dirigido por guías para la insuficiencia cardíaca.
Otros nombres:
Terapia combinada estándar para la insuficiencia cardíaca según las directrices actuales (ARNI, betabloqueante, ARM y inhibidor del SGLT2 según tolerancia).
Otros nombres:
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Comparador activo: GDMT
Los participantes continuarán recibiendo la terapia médica dirigida por las guías (GDMT) para la insuficiencia cardíaca sin vericiguat durante la fase aleatorizada de 12 meses (vericiguat se ofrece durante la extensión exploratoria).
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Terapia combinada estándar para la insuficiencia cardíaca según las directrices actuales (ARNI, betabloqueante, ARM y inhibidor del SGLT2 según tolerancia).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en la función sistólica del ventrículo derecho evaluado mediante el cambio fraccional del área del ventrículo derecho (RV FAC)
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta los 6 meses y los 12 meses
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Cambio en la fracción de acortamiento del ventrículo derecho (RV FAC, %), medido mediante ecocardiografía transtorácica (TTE) en la vista apical de cuatro cámaras.
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Desde el inicio hasta los 6 meses y los 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio en la función sistólica del ventrículo izquierdo evaluada mediante la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)
Periodo de tiempo: Del inicio hasta los 6 meses y 12 meses
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Cambio en la FEVI (%), medido mediante ecocardiografía transtorácica utilizando el método biplano 2D de Simpson.
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Del inicio hasta los 6 meses y 12 meses
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Cambio en la función sistólica del ventrículo izquierdo evaluado mediante la deformación longitudinal global del ventrículo izquierdo (GLS)
Periodo de tiempo: Línea de base a 6 meses y 12 meses
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Cambio en GLS ventricular izquierdo (%), medido por ecocardiografía transtorácica mediante seguimiento de motas.
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Línea de base a 6 meses y 12 meses
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Cambio en la estructura del ventrículo izquierdo evaluado por el índice de masa del ventrículo izquierdo (LVMI)
Periodo de tiempo: Línea base a 6 meses y 12 meses
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Cambio en el IVM (g/m²), calculado a partir de ecocardiografía transtorácica mediante la fórmula de Devereux e indexado al área de superficie corporal.
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Línea base a 6 meses y 12 meses
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Cambio en la función sistólica del ventrículo derecho evaluado por la excursión sistólica del plano del anillo tricuspídeo (TAPSE)
Periodo de tiempo: Desde la línea base hasta los 6 meses y 12 meses
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Cambio en TAPSE (mm), medido mediante ecocardiografía transtorácica en la vista apical de cuatro cámaras utilizando modo M.
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Desde la línea base hasta los 6 meses y 12 meses
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Cambio en los biomarcadores de fibrosis séricos circulantes evaluados por Galectina-3 (Gal-3) y ST2 soluble (sST2)
Periodo de tiempo: Línea de base, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en las concentraciones séricas de Gal-3 (ng/mL) y sST2 (ng/mL), medidas en muestras de sangre periférica.
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Línea de base, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en los biomarcadores angiogénicos séricos evaluados mediante la puntuación compuesta del panel de biomarcadores relacionados con la angiogénesis
Periodo de tiempo: Baseline, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en la puntuación compuesta del panel de biomarcadores relacionados con la angiogénesis, medido mediante un ensayo de inmunoabsorción multiplex Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
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Baseline, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en la inflamación sistémica evaluado mediante la puntuación compuesta del panel de biomarcadores inflamatorios séricos
Periodo de tiempo: Basal, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en la puntuación compuesta del panel de biomarcadores inflamatorios séricos, medido mediante un inmunoensayo multiplex Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
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Basal, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en la fibrosis cardíaca evaluado por la extensión del realce tardío con gadolinio (LGE)
Periodo de tiempo: De la línea de base a los 12 meses
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Cambio en la extensión del LGE miocárdico (% de la masa ventricular izquierda), cuantificado mediante resonancia magnética cardiaca (RMC).
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De la línea de base a los 12 meses
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Cambio en la disfunción microvascular miocárdica evaluada mediante gammagrafía de perfusión miocárdica cuantitativa
Periodo de tiempo: Desde la línea de base hasta los 12 meses
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Cambio en el flujo sanguíneo miocárdico (MBF, mL/min/g), medido mediante gammagrafía de perfusión miocárdica cuantitativa.
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Desde la línea de base hasta los 12 meses
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Cambio en la sensibilidad a la insulina evaluada mediante el índice de Matsuda
Periodo de tiempo: Baseline y 12 meses
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Cambio en la sensibilidad a la insulina medida mediante el índice de Matsuda (adimensional), derivado de una prueba estándar de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) de 75 g.
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Baseline y 12 meses
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Cambio en la función renal evaluado mediante la relación albúmina-creatinina en orina (UACR)
Periodo de tiempo: Baseline, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en la UACR (mg/g), medido a partir de una muestra de orina puntual.
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Baseline, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Diferencia en la función sistólica del ventrículo derecho evaluada mediante el cambio de área fraccional del ventrículo derecho (RV FAC) entre grupos genotípicos
Periodo de tiempo: Genotipado en el inicio del estudio; cambio en la fracción de área del ventrículo derecho desde el inicio hasta los 12 meses
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Diferencia en el cambio de la FAC del VD (%), medida mediante ecocardiografía transtorácica, entre pacientes con gen UGT1A9 de tipo salvaje frente a mutado, evaluada mediante genotipado/secuenciación de muestras de sangre periférica.
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Genotipado en el inicio del estudio; cambio en la fracción de área del ventrículo derecho desde el inicio hasta los 12 meses
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Cambio en la puntuación de expresión del conjunto de genes preespecificado, evaluado mediante RNA-seq de sangre periférica
Periodo de tiempo: Baseline, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Cambio en la puntuación de expresión de un conjunto de genes predefinido (puntuación de expresión de RNA-seq normalizada sin unidades), evaluado mediante secuenciación de ARN de sangre periférica (RNA-seq).
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Baseline, 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses
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Diferencia en la función sistólica del ventrículo derecho evaluada mediante el cambio fraccional del área del ventrículo derecho (RV FAC) entre grupos de estrés oxidativo alto versus bajo
Periodo de tiempo: Marco temporal: 8-OHdG en el momento basal, a 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses; cambio en la FAC de RV desde el momento basal hasta los 12 meses
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Diferencia en el cambio del RV FAC (%), medido por ecocardiografía transtorácica, entre participantes con estrés oxidativo alto frente a bajo, definido por la mediana del área bajo la curva (AUC, ng/mL·mes) de 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) urinaria a los 12 meses, medido por inmunoensayo validado.
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Marco temporal: 8-OHdG en el momento basal, a 1 mes, 3 meses, 6 meses y 12 meses; cambio en la FAC de RV desde el momento basal hasta los 12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 0120-5/2025-2711-3
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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