Vericiguat ja käänteiset uudelleenmuokkausindeksit sydämen vajaatoiminnassa (VERI-PATH)
Vericiguatin vaikutukset käänteiseen remodelingiin: Patofysiologinen lähestymistapa sydämen vajaatoiminnan hoitoon alentuneella ejektiofraktiolla
Tämän kliinisen tutkimuksen tavoitteena on tutkia, miten verisiguat hyödyttää aikuisia, joilla on vakaa sydämen vajaatoiminta heikentyneellä ejektiofraktiolla (HFrEF) ja jotka saavat jo hoitosuositusten mukaisia lääkityksiä.
Pääkysymykset ovat:
- Parantaako verisiguat oikean kammion systolista toimintaa, mitattuna trikuspidaalisen anneaalitasojen systolisella ekskursiolla (TAPSE)?
- Vaikuttaako verisiguat suotuisasti sydänlihaksen uudelleenmuovautumiseen, fibroosiin, angiogeneesiin, tulehdukseen, aineenvaihduntaan, munuaisten toimintaan ja hematologiseen tasapainoon?
- Muokkaavatko geneettiset ja oksidatiivisen stressin profiilit hoidon vastetta? Tutkijat vertailevat verisiguatia ja tavallista hoitoa saavaa ryhmää pelkkää tavanomaista hoitoa saavan ryhmän kanssa arvioidakseen rakenteellisia, toiminnallisia ja biomarkkerimuutoksia 12 kuukauden aikana.
Osallistujat:
- Antavat verinäytteitä perustutkimuksessa ja seurantakäynneillä biomarkkereiden, metabolomiikan, geneettisten, transkriptomisten ja hematologisten analyysien, mukaan lukien verihiutalefunktion testauksen, vuoksi
- Suorittavat suun kautta tehtävän glukoositoleranssitestin (OGTT) insuliiniresistenssin arvioimiseksi
- Läpikäyvät ehostardiografian, sydämen magneettikuvauksen ja sydämen skintigrafian sydämen rakenteen, toiminnan ja perfuusion arvioimiseksi
- Osallistuvat seurantakäynteihin 1, 3, 6 ja 12 kuukauden kuluttua. Avoimen merkin jatko: 12 kuukauden satunnaistetun vaiheen jälkeen alkuperäisesti tavanomaiseen hoitoon sijoitettujen osallistujien tarjotaan avoimen merkin verisiguattia, ja heitä seurataan vielä 12 kuukauden ajan. Tämä tutkimuksellinen jatko arvioi uudelleen tutkimustuloksia arvioidakseen vastauksen yhtenäisyyttä ja suuruutta verisiguatiin aiemmassa kontrollikohortissa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Alentuneen ejektiofraktion sydämen vajaatoiminta (HFrEF) liittyy patologisiin prosesseihin, jotka johtavat sydänlihaksen sopeutumattomaan uudelleenmuokkaukseen, johon kuuluvat kammion laajentuminen, seinämän paksuuntuminen sekä solulliset ja mikrovaskulaariset muutokset, jotka heikentävät sydämen toimintaa asteittain. Monet vakiintuneet sydämen vajaatoiminnan hoidot voivat edistää käänteistä uudelleenmuokkautumista, parantaen oireita ja pitkän aikavälin ennustetta.
Verisiguaatti on liukoinen guanylaattisyklaasi (sGC) stimulaattori, joka lisää syklistä guanosiinimonofosfaattia (cGMP), verisuonia laajentavaa ja sydäntä suojaavaa signalointimolekyyliä, jonka toiminta on heikentynyt sydämen vajaatoiminnassa. Satunnaistetut tutkimukset osoittavat, että verisiguaatti vähentää HFrEF-potilailla sydämen vajaatoiminnan pahenemistapahtumien riskiä äskettäisen dekompensaation jälkeen, ja uusien todisteiden mukaan nämä hyödyt ulottuvat myös vakaan HFrEF:n potilaille. Mekanismit, joilla verisiguaatti saattaa hyödyttää HFrEF-potilaita, eivät ole vielä täysin ymmärrettyjä.
Kliinistä edeltävät tiedot viittaavat siihen, että cGMP-signaloinnin vahvistaminen saattaa tuottaa antifibroottisia, antihypertrofisia, tulehdusta estäviä, angiogeneesiä edistäviä ja metabolisia vaikutuksia. Nämä mekanismit voivat osaltaan edistää käänteistä uudelleenmuokkautumista ja parantaa kliinistä tilaa, mutta ne vaativat vahvistamista kliinisessä ympäristössä.
Tämä satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus arvioi verisiguaatin vaikutuksia oikean kammion systoliseen toimintaan, mitattuna kolmikärkilevyn systolisen liikkeen amplitudilla (TAPSE), ja kuvaa siihen liittyviä rakenteellisia ja biologisia muutoksia vakaan HFrEF:n aikuispotilailla, jotka saavat nykyaikaista GDMT-hoitoa. Kuusikymmentä osallistujaa satunnaistetaan verisiguaattiin ja tavanomaiseen hoitoon tai pelkkään tavanomaiseen hoitoon ja seurataan 12 kuukauden ajan, tutkimuskäynneillä 1, 3, 6 ja 12 kuukauden kohdalla.
Jokaisella käynnillä kerätään verinäytteet kiertävien biomarkkereiden analysointia varten, jotka heijastavat fibroosia, tulehdusta, angiogeneesiä, munuaisten toimintaa ja aineenvaihduntaa, sekä transkriptomista profilointia. Laaja metabolominen profilointi suoritetaan, ja insuliiniresistanssia arvioidaan perustietojen ja 12 kuukauden kohdalla suun kautta tehtävällä glukoositoleranssitestillä (OGTT). Hematologiset parametrit mitataan jokaisella käynnillä, kun taas verihiutaleiden toiminta arvioidaan perustietojen ja 12 kuukauden kohdalla.
Sydämen rakenne ja toiminta arvioidaan käyttämällä rintakehän läpi tehtävää ultraäänitutkimusta, sydämen magneettikuvauksia ja sydämen skintigrafiaa. Kuvantamisella mitataan molempien kammioiden tilavuudet, systolinen toiminta, fibroosi ja perfuusio.
Tutkimus selvittää, muokkaako kumulatiivinen oksidatiivinen stressi ja geneettinen vaihtelu verisiguaattiin annettua vastetta. Kumulatiivinen oksidatiivinen stressi mitataan sarjamittauksista 8-hydroksi-2'-deoksiguanoosi (8-OHdG) (käyrän alapuolen pinta-ala) ja tarkastellaan sen vuorovaikutusta hoidon vaikutuksiin TAPSE:ssä ja muissa loppupisteissä. Geneettiset analyysit arvioivat lääkkeen käyttäytymiseen ja NO-sGC-cGMP-reittiin liittyvien geenien variantteja niiden yhteyksistä vastaukseen.
Kun 12 kuukauden satunnaistettu vaihe on suoritettu, alkuperäisesti tavanomaiseen hoitoon sijoitetuille osallistujille tarjotaan avoimen leiman verisiguaattia ja heitä seurataan vielä 12 kuukauden ajan. Tämä ei-satunnaistettu, tutkiva jatko-osuus mittaa uudelleen satunnaistetun vaiheen loppupisteet arvioidakseen verisiguaattiin annetun vasteen yhtenäisyyttä ja suuruutta aiemmassa kontrollikohortissa käyttäen 12. kuukauden arvoja jatko-osuuden perustietoina.
Kaiken kaikkiaan tämä tutkimus on suunniteltu selventämään verisiguaattihoidon patofysiologisia mekanismeja HFrEF:ssä ja tukemaan henkilökohtaisempia hoitostrategioita sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Tine Bajec, MD
- Puhelinnumero: +386 051727249
- Sähköposti: tine.bajec@kclj.si
Opiskelupaikat
-
-
-
Ljubljana, Slovenia, 1000
- Rekrytointi
- University Medical Centre Ljubljana
-
Ottaa yhteyttä:
- Tine Bajec, MD
- Puhelinnumero: +386 051727249
- Sähköposti: tine.bajec@kclj.si
-
Ottaa yhteyttä:
- Sähköposti: tine.bajec@kclj.si
-
Alatutkija:
- Tine Bajec, MD
-
Päätutkija:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Andraž Cerar, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Neža Žorž, MD
-
Alatutkija:
- Sabina Frljak, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
-
Alatutkija:
- Sabina Ugovšek, MD
-
Alatutkija:
- Petra Girandon Sušanj, MD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Kirjallinen informoitu suostumus aikuispotilaalta (≥ 18 vuotta) osallistua kliiniseen tutkimukseen,
- Stabiili HFrEF, jossa ei ole ollut sydämen vajaatoiminnan pahenemista 6 kuukauden aikana ennen satunnaistamista, joka olisi vaatinut sairaalahoitoa tai avohoidon diureettihoidon,
- Vahvistettu kroonisen sydämen vajaatoiminnan diagnoosi heikentyneellä ejektiofraktiolla (LVEF ≤ 40%, vahvistettu ekokardiografialla) 12 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista,
- Stabiili GDMT-hoito HFrEF:lle vähintään 3 kuukautta ennen satunnaistamista.
Erotuskriteerit:
- Systolinen verenpaine < 100 mmHg tai oireileva hypotensio,
- Nykyinen tai suunniteltu pitkävaikutteisten nitraattien, liukoisen guanylaattisyklaasin stimulaattorien tai fosfodiesteraasi tyyppi V:n estäjien käyttö,
- Tunnettu allergia/ylituntoisuus liukoisia guanylaattisyklaasin stimulaattoreita kohtaan,
- Odottaa sydämen siirtoa tai riippuvainen jatkuvasta inotrooppisesta hoidosta,
- Sydämen amyloidoosi, sarkoidoosi, myokardiitti, stressikardiomyopatia tai takykardinen kardiomyopatia,
- Akuutti sepelvaltimotautioireyhtymä, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus tai perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide kolmen viime kuukauden aikana ennen satunnaistamista,
- Pitkäaikainen mekaaninen kiertotuki vasemmalle kammiolle,
- Aktiivinen infektio,
- Krooninen munuaissairaus vaiheessa 4 tai 5, ja
- Edistynyt maksan vajaatoiminta luokiteltuna Child-Pugh B tai C.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Vericiguat + GDMT
Osallistujat saavat verisiguatia lisättynä sydämen vajaatoiminnan hoitosuosituksia noudattavaan lääkehoitoon (GDMT).
Verisiguatin aloitusannos on 2,5 mg kerran päivässä, ja annosta korotetaan noin kahden viikon välein 5 mg:aan ja sitten tavoiteannokseen 10 mg kerran päivässä, mikäli potilas sietää, 12 kuukauden satunnaistetun vaiheen aikana.
|
Suun kautta otettava liukoinen guanyylaattisyklaasin stimulaattori, joka annostellaan kerran päivässä. Aloitetaan 2,5 mg:lla ja annostusta lisätään noin 2 viikon välein 5 mg:aan ja sitten 10 mg:aan, mikäli potilas sietää. Tämä annetaan ohjenuoraohjauksen mukaisen sydämen vajaatoiminnan lääkehoidon lisäksi.
Muut nimet:
Vakiintunut sydämen vajaatoiminnan yhdistelmähoito nykyisten hoitosuositusten mukaisesti (ARNI, beetasalpaaja, MRA ja SGLT2-estäjä siedettävyyden mukaan).
Muut nimet:
|
|
Active Comparator: GDMT
Osallistujat saavat jatkossakin sydämen vajaatoiminnan hoitosuosituksia noudattavaa lääkehoitoa (GDMT) ilman verisiguaattia 12 kuukauden satunnaistetun vaiheen aikana (verisiguaatti tarjotaan tutkittavassa jatko-osassa).
|
Vakiintunut sydämen vajaatoiminnan yhdistelmähoito nykyisten hoitosuositusten mukaisesti (ARNI, beetasalpaaja, MRA ja SGLT2-estäjä siedettävyyden mukaan).
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Oikean kammion systolisen toiminnan muutos, jota arvioidaan oikean kammion pinta-alan muutoksen (RV FAC) avulla
Aikaikkuna: Alkuarvosta 6 kuukauteen ja 12 kuukauteen
|
Muutos RV FAC:ssä (%), mitattuna transthoraattisella ekokardiografialla (TTE) apikaalisessa nelikammionäkymässä.
|
Alkuarvosta 6 kuukauteen ja 12 kuukauteen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vasemman kammion systolisen toiminnan muutos arvioituna vasemman kammion ejektiofraktiolla (LVEF)
Aikaikkuna: Perustaso 6 ja 12 kuukauden kohdalla
|
Muutos LVEF:ssä (%), mitattuna transtorakaalisella ekoardiografialla käyttäen 2D biplane Simpsonin menetelmää.
|
Perustaso 6 ja 12 kuukauden kohdalla
|
|
Vasemman kammion systolisen toiminnan muutos arvioituna vasemman kammion globaalin pituussuuntaisen venymän (GLS) avulla
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla
|
Muutos vasemman kammion GLS-arvossa (%), mitattuna rintakehän kautta tapahtuvalla kaikukartoituksella käyttäen täpläseurantaa.
|
Perustaso 6 kuukauden ja 12 kuukauden kohdalla
|
|
Vasemman kammion rakenteen muutos vasemman kammion massaindeksin (LVMI) avulla arvioituna
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukaudesta ja 12 kuukaudesta
|
Muutos LVMI:ssä (g/m²), joka lasketaan transtorakaalisesta ekokardiografiasta Devereux-kaavalla ja indeksoidaan kehon pinta-alaan.
|
Perustaso 6 kuukaudesta ja 12 kuukaudesta
|
|
Oikean kammion systolisen toiminnan muutos, jota arvioidaan trikuspidaalisen anuluksen systolisen liikkeen amplitudilla (TAPSE)
Aikaikkuna: Perustaso 6 kuukaudelta ja 12 kuukaudelta
|
Muutos TAPSE:ssä (mm), mitattuna transtorakaalisella ekkokardiografialla apikaalisessa nelikammionäkymässä M-moodilla.
|
Perustaso 6 kuukaudelta ja 12 kuukaudelta
|
|
Kiertävien seerumifibroosibiomarkkereiden muutos, jota arvioidaan galektiini-3 (Gal-3) ja liukoisen ST2:n (sST2) avulla
Aikaikkuna: Alkutila, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
Muutos seerumin Gal-3 (ng/mL) ja sST2 (ng/mL) pitoisuuksissa, mitattu perifeerisistä verinäytteistä.
|
Alkutila, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
|
Muutos angiogeneettisissa seerumin biomarkkereissa, mitattuna angiogeneesiin liittyvän biomarkkeripaneelin komposiittipisteellä
Aikaikkuna: Alkutila, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
Muutos angiogeneesiin liittyvässä biomarkkeripaneelin yhdistelmäpisteessä, mitattuna käyttäen Luminex-moni-immunomääritystä (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Alkutila, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
|
Systemisen tulehduksen muutos mitattuna seerumin tulehdusmarkkeripaneelin yhdistelmäpisteellä
Aikaikkuna: Alkutilanne, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
Muutos seerumin tulehdusbiomarkkeripaneelin yhdistelmäpisteessä, mitattuna Luminex-moni-ilmaisutehosteella (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Alkutilanne, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
|
Muutos sydänfibroosissa, jota arvioidaan myöhäisen gadoliniumvahvistuksen (LGE) laajuudella
Aikaikkuna: Alkutilanteesta 12 kuukauteen
|
Muutos sydämen myokardin LGE:n laajuudessa (% vasemman kammion massasta), kvantifioitu sydänmagneettikuvauksella (CMR).
|
Alkutilanteesta 12 kuukauteen
|
|
Muutos sydänlihaksen mikrovaskulaarisen toimintahäiriön arvioinnissa kvantitatiivisella sydänlihasperfuusioskintigrafialla
Aikaikkuna: Perustaso 12 kuukauteen
|
Myokardiaalisen verenvirtauksen muutos (MBF, mL/min/g), mitattuna kvantitatiivisella myokardiaalisen perfuusiosintigrafian menetelmällä.
|
Perustaso 12 kuukauteen
|
|
Insuliiniherkkyyden muutos arvioituna Matsuda-indeksillä
Aikaikkuna: Perustaso ja 12 kuukautta
|
Insuliiniherkkyyden muutos, mitattuna Matsuda-indeksillä (yksikötön), joka on johdettu standardista 75 g:n suun kautta annettavasta glukoositoleranssitestistä (OGTT).
|
Perustaso ja 12 kuukautta
|
|
Munuaisten toiminnan muutos, joka arvioidaan virtsan albumin-kreatiininsuhteella (UACR)
Aikaikkuna: Perustaso, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
Muutos UACR:ssa (mg/g), mitattu spot-virtsanäytteestä.
|
Perustaso, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ero oikean kammion systolisen toiminnassa, jota arvioidaan oikean kammion pinta-alan muutosprosentilla (RV FAC) genotyyppiryhmien välillä
Aikaikkuna: Genotyypitys lähtötilanteessa; RV FAC:n muutos lähtötilanteesta 12 kuukauteen
|
Ero RV FAC:n (%) muutoksessa, mitattuna transtorakaalisella ekkokardiografialla, potilaiden välillä, joilla on villityypin vs. mutatoitunut UGT1A9-geeni, arvioitu genotyypityksellä/sekvensoinnilla perifeerisistä verinäytteistä.
|
Genotyypitys lähtötilanteessa; RV FAC:n muutos lähtötilanteesta 12 kuukauteen
|
|
Ennalta määritetyn geenijoukon ilmentymispisteen muutos, arvioitu perifeerisen veren RNA-sekvensoinnilla
Aikaikkuna: Alkutila, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
Muutos ennalta määritetyn geenijoukon ekspressiopisteessä (mittayksikötön normalisoitu RNA-seq-ekspressiopiste), arvioitu perifeerisen veren RNA-sekvensoinnilla (RNA-seq).
|
Alkutila, 1 kuukausi, 3 kuukautta, 6 kuukautta ja 12 kuukautta
|
|
Ero oikean kammion systolisen toiminnassa, arvioitu oikean kammion fraktionaalisen pinta-alan muutoksella (RV FAC), korkean versus matalan hapettumisstressiryhmien välillä
Aikaikkuna: Aikajana: 8-OHdG lähtötasolla, 1 kuukaudessa, 3 kuukaudessa, 6 kuukaudessa ja 12 kuukaudessa; RV FAC:n muutos lähtötasosta 12 kuukauden kohdalle
|
Ero RV FAC:n (%) muutoksessa, mitattuna transtorakaalisella ekkokardiografialla, korkean ja matalan oksidatiivisen stressin omaavien osallistujien välillä, missä oksidatiivinen stressi määritellään 12 kuukauden virtsan 8-hydroksi-2'-deoksiguanoosi (8-OHdG) käyrän alla olevan alueen (AUC, ng/mL·kuukausi) mediaanilla, mitattuna validoimattomalla immunologisella testillä.
|
Aikajana: 8-OHdG lähtötasolla, 1 kuukaudessa, 3 kuukaudessa, 6 kuukaudessa ja 12 kuukaudessa; RV FAC:n muutos lähtötasosta 12 kuukauden kohdalle
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 0120-5/2025-2711-3
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .