Верисигуат и показатели обратного ремоделирования при сердечной недостаточности (VERI-PATH)
Влияние верицигуата на индексы обратного ремоделирования: патофизиологический подход к лечению сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса
Цель этого клинического исследования — изучить, как верицигуат приносит пользу взрослым пациентам со стабильной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНснФВ), которые уже получают медикаментозную терапию в соответствии с клиническими рекомендациями.
Основные вопросы:
- Улучшает ли верицигуат систолическую функцию правого желудочка, измеряемую по экскурсии систолического движения фиброзного кольца трикуспидального клапана (ТАРSE)?
- Благоприятно ли влияет верицигуат на ремоделирование миокарда, фиброз, ангиогенез, воспаление, метаболизм, функцию почек и гематологический баланс?
- Влияют ли генетические профили и профили окислительного стресса на ответ на лечение? Исследователи сравнят группу, получающую верицигуат вместе с обычным лечением, с группой, получающей только обычное лечение, чтобы оценить структурные, функциональные и биомаркерные изменения в течение 12 месяцев.
Участники будут:
- Сдавать кровь на исходном уровне и во время контрольных визитов для анализа биомаркеров, метаболомики, генетики, транскриптомики и гематологических исследований, включая тестирование функции тромбоцитов
- Проходить пероральные тесты на толерантность к глюкозе (ПТТГ) для оценки инсулинорезистентности
- Проходить эхокардиографию, магнитно-резонансную томографию сердца и сцинтиграфию сердца для оценки структуры, функции и перфузии сердца
- Посещать контрольные визиты через 1, 3, 6 и 12 месяцев. Открытое расширенное исследование: после 12-месячной рандомизированной фазы участникам, первоначально назначенным на обычное лечение, будет предложен верицигуат в открытом режиме, и за ними будут наблюдать в течение дополнительных 12 месяцев. Это исследовательское расширение позволит повторно оценить исходы исследования, чтобы оценить согласованность и величину ответа на верицигуат в предыдущей контрольной когорте.
Обзор исследования
Статус
Условия
Подробное описание
Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (СНснФВ) включает патологические процессы, которые приводят к неадаптивному ремоделированию миокарда с дилатацией желудочков, утолщением стенок, а также клеточными и микрососудистыми изменениями, которые постепенно ухудшают сердечную функцию. Многие устоявшиеся методы лечения сердечной недостаточности могут способствовать обратному ремоделированию, улучшая симптомы и долгосрочные исходы.
Верицигуат — это стимулятор растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), который повышает уровень циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — сигнальной молекулы с вазодилатирующим и кардиопротекторным действием, функция которой нарушена при сердечной недостаточности. Рандомизированные исследования показывают, что верицигуат снижает риск ухудшения событий, связанных с сердечной недостаточностью, у пациентов с СНснФВ после недавней декомпенсации, а новые данные свидетельствуют, что эти преимущества распространяются и на стабильную СНснФВ. Механизмы, благодаря которым верицигуат может приносить пользу пациентам с СНснФВ, до конца не изучены.
Доклинические данные позволяют предположить, что усиление сигналинга цГМФ может оказывать антифибротические, антигипертрофические, противовоспалительные, проангиогенные и метаболические эффекты. Эти механизмы могут способствовать обратному ремоделированию и улучшению клинического состояния, но они требуют подтверждения в клинических условиях.
В этом рандомизированном контролируемом исследовании будет оценено влияние верицигуата на систолическую функцию правого желудочка, оцениваемую по экскурсии систолического движения трикуспидального кольца (ТАРSЕ), а также будут охарактеризованы связанные структурные и биологические изменения у взрослых со стабильной СНснФВ, получающих современную оптимальную медикаментозную терапию (ОМТ). Шестьдесят участников будут рандомизированы для получения верицигуата в дополнение к стандартной терапии или только стандартной терапии и будут наблюдаться в течение 12 месяцев с визитами в исследовании на 1, 3, 6 и 12 месяцах.
На каждом визите будут собираться образцы крови для анализа циркулирующих биомаркеров, отражающих фиброз, воспаление, ангиогенез, функцию почек и метаболизм, а также для транскриптомного профилирования. Будет проведено комплексное метаболомное профилирование, а инсулинорезистентность будет оцениваться с помощью перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) на исходном уровне и через 12 месяцев. Гематологические параметры будут измеряться на каждом визите, тогда как функция тромбоцитов будет оцениваться на исходном уровне и через 12 месяцев.
Структура и функция сердца будут оцениваться с помощью трансторакальной эхокардиографии, магнитно-резонансной томографии сердца и сцинтиграфии сердца. Визуализация позволит количественно оценить объемы обоих желудочков, систолическую функцию, фиброз и перфузию.
Исследование изучит, влияют ли кумулятивный окислительный стресс и генетические вариации на ответ на верицигуат. Кумулятивный окислительный стресс будет количественно определен по серийным измерениям 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-ОНдГ) (площадь под кривой) и исследован на предмет взаимодействия с эффектами лечения на ТАРSЕ и другие исходы. Генетические анализы оценят варианты в генах, связанных с фармакокинетикой препарата и путем NO-рГЦ-цГМФ, на предмет ассоциаций с ответом.
После завершения 12-месячной рандомизированной фазы участникам, изначально назначенным только стандартная терапия, будет предложен верицигуат в открытом режиме, и они будут наблюдаться в течение дополнительных 12 месяцев. Это нерандомизированное, исследовательское продолжение повторно измерит исходы рандомизированной фазы, чтобы оценить последовательность и величину ответа на верицигуат в предыдущей контрольной когорте, используя значения 12-го месяца в качестве исходного уровня для продолжения.
В целом, это исследование предназначено для прояснения патофизиологических механизмов терапии верицигуатом при СНснФВ и для поддержки более персонализированных стратегий лечения пациентов, живущих с сердечной недостаточностью.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Tine Bajec, MD
- Номер телефона: +386 051727249
- Электронная почта: tine.bajec@kclj.si
Места учебы
-
-
-
Ljubljana, Словения, 1000
- Рекрутинг
- University Medical Centre Ljubljana
-
Контакт:
- Tine Bajec, MD
- Номер телефона: +386 051727249
- Электронная почта: tine.bajec@kclj.si
-
Контакт:
- Электронная почта: tine.bajec@kclj.si
-
Младший исследователь:
- Tine Bajec, MD
-
Главный следователь:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Andraž Cerar, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Neža Žorž, MD
-
Младший исследователь:
- Sabina Frljak, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
-
Младший исследователь:
- Sabina Ugovšek, MD
-
Младший исследователь:
- Petra Girandon Sušanj, MD
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
- Письменное информированное согласие взрослого пациента (≥ 18 лет) на участие в клиническом исследовании,
- Стабильная ХСН с низкой фракцией выброса, определяемая как отсутствие ухудшения сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до рандомизации, потребовавшего госпитализации или амбулаторного лечения диуретиками,
- Подтвержденный диагноз хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (ФВ ЛЖ ≤ 40%, подтвержденная эхокардиографией) в течение 12 месяцев до рандомизации,
- Стабильная оптимальная медикаментозная терапия для ХСН с низкой фракцией выброса в течение как минимум 3 месяцев до рандомизации.
Критерии исключения:
- Систолическое артериальное давление < 100 мм рт. ст. или симптоматическая гипотензия,
- Текущее или планируемое использование пролонгированных нитратов, стимуляторов растворимой гуанилатциклазы или ингибиторов фосфодиэстеразы типа V,
- Известная аллергия/гиперчувствительность к стимуляторам растворимой гуанилатциклазы,
- Ожидание трансплантации сердца или зависимость от непрерывной инотропной терапии
- Сердечный амилоидоз, саркоидоз, миокардит, стрессовая кардиомиопатия или тахикардическая кардиомиопатия,
- Острый коронарный синдром, аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство в течение трех месяцев до рандомизации,
- Длительная механическая поддержка кровообращения левого желудочка,
- Активная инфекция,
- Хроническая болезнь почек 4 или 5 стадии, и
- Тяжелая печеночная недостаточность, классифицируемая как Child-Pugh B или C.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Верисигуат + ОМТ
Участники будут получать верицигуат в дополнение к терапии сердечной недостаточности, соответствующей клиническим рекомендациям (GDMT).
Прием верицигуата будет начат с дозы 2,5 мг один раз в день и увеличен с интервалами примерно в 2 недели до 5 мг, а затем до целевой дозы 10 мг один раз в день, по переносимости, в течение 12-месячной рандомизированной фазы.
|
Пероральный растворимый стимулятор гуанилатциклазы, принимаемый один раз в день, начиная с дозы 2,5 мг и титруемый с интервалами примерно в 2 недели до 5 мг, а затем до 10 мг по переносимости, в дополнение к терапии сердечной недостаточности, основанной на рекомендациях.
Другие имена:
Стандартная комбинированная терапия сердечной недостаточности в соответствии с действующими рекомендациями (ARNI, бета-блокатор, MRA и ингибитор SGLT2 по переносимости).
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: ГДМТ
Участники будут продолжать получать медикаментозную терапию сердечной недостаточности в соответствии с клиническими рекомендациями (GDMT) без верицигуата в течение 12-месячного рандомизированного периода (верицигуат предлагается в рамках исследовательского продолжения).
|
Стандартная комбинированная терапия сердечной недостаточности в соответствии с действующими рекомендациями (ARNI, бета-блокатор, MRA и ингибитор SGLT2 по переносимости).
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение систолической функции правого желудочка, оцененное по изменению фракционной площади правого желудочка (RV FAC)
Временное ограничение: Базовый уровень до 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение ФВ ПЖ (%) по данным трансторакальной эхокардиографии (ТТЭ) в апикальной четырехкамерной позиции.
|
Базовый уровень до 6 месяцев и 12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение систолической функции левого желудочка, оцененное по фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ)
Временное ограничение: от исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ, %), измеренное с помощью трансторакальной эхокардиографии по двумерному бипланарному методу Симпсона.
|
от исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Изменение систолической функции левого желудочка, оцененное по глобальной продольной деформации левого желудочка (GLS)
Временное ограничение: Базовый уровень до 6 и 12 месяцев
|
Изменение глобальной продольной деформации левого желудочка (%), измеренное при помощи трансторакальной эхокардиографии с использованием следящей за точками технологии.
|
Базовый уровень до 6 и 12 месяцев
|
|
Изменение структуры левого желудочка, оцененное по индексу массы левого желудочка (LVMI)
Временное ограничение: От исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение ИММЛЖ (г/м²), рассчитанное по данным трансторакальной эхокардиографии с использованием формулы Деверо и индексированное к площади поверхности тела.
|
От исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Изменение систолической функции правого желудочка, оцененное по систолической экскурсии трикуспидального кольца (TAPSE)
Временное ограничение: От исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение TAPSE (мм), измеренное трансторакальной эхокардиографией в апикальной четырёхкамерной позиции с использованием М-режима.
|
От исходного уровня до 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Изменение уровня циркулирующих сывороточных биомаркеров фиброза, оцененное по галектину-3 (Gal-3) и растворимому ST2 (sST2)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение концентрации галектина-3 (нг/мл) и sST2 (нг/мл) в сыворотке крови, измеренных в образцах периферической крови.
|
Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Изменение сывороточных ангиогенетических биомаркеров, оцененное с помощью составного балла панели биомаркеров, связанных с ангиогенезом
Временное ограничение: Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение композитного показателя панели биомаркеров, связанных с ангиогенезом, измеренное с использованием мультиплексного иммуноанализа Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Изменение системного воспаления, оцененное по совокупному показателю панели сывороточных воспалительных биомаркеров
Временное ограничение: Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение композитного балла панели воспалительных биомаркеров в сыворотке, измеренное с использованием мультиплексного иммуноанализа Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
|
Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Изменение сердечного фиброза, оцениваемое по степени позднего усиления гадолинием (LGE)
Временное ограничение: От исходного уровня до 12 месяцев
|
Изменение объема позднего гадолиниевого усиления миокарда (% от массы левого желудочка), количественно определенное с помощью магнитно-резонансной томографии сердца (МРТ сердца).
|
От исходного уровня до 12 месяцев
|
|
Изменение миокардиальной микрососудистой дисфункции, оцененное с помощью количественной миокардиальной перфузионной сцинтиграфии
Временное ограничение: От исходного уровня до 12 месяцев
|
Изменение миокардиального кровотока (МК, мл/мин/г), измеренное с помощью количественной миокардиальной перфузионной сцинтиграфии.
|
От исходного уровня до 12 месяцев
|
|
Изменение чувствительности к инсулину, оцененное по индексу Мацуда
Временное ограничение: Исходный уровень и 12 месяцев
|
Изменение чувствительности к инсулину, измеренное по индексу Мацуда (безразмерная величина), полученное из стандартного перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) с 75 г глюкозы.
|
Исходный уровень и 12 месяцев
|
|
Изменение функции почек, оцененное по соотношению альбумина к креатинину в моче (UACR)
Временное ограничение: Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение UACR (мг/г), измеренное по точечному образцу мочи.
|
Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Различия в систолической функции правого желудочка, оцениваемой по изменению фракционной площади правого желудочка (RV FAC), между группами генотипов
Временное ограничение: Генотипирование на исходном уровне; изменение фракционной площади правого желудочка от исходного уровня до 12 месяцев
|
Разница в изменении фракции укорочения площади правого желудочка (RV FAC, %), измеренной с помощью трансторакальной эхокардиографии, между пациентами с диким типом и мутированным геном UGT1A9, оцененная с помощью генотипирования/секвенирования из образцов периферической крови.
|
Генотипирование на исходном уровне; изменение фракционной площади правого желудочка от исходного уровня до 12 месяцев
|
|
Изменение заранее определенного показателя экспрессии набора генов, оцененное с помощью РНК-секвенирования периферической крови
Временное ограничение: Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
Изменение показателя экспрессии предопределенного набора генов (безразмерный нормализованный показатель экспрессии РНК-seq), оцененное с помощью секвенирования РНК периферической крови (RNA-seq).
|
Исходный уровень, 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев
|
|
Различие в систолической функции правого желудочка, оцениваемое по изменению фракционной площади правого желудочка (RV FAC), между группами с высоким и низким окислительным стрессом
Временное ограничение: Временные рамки: 8-OHdG на исходном уровне, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев; изменение RV FAC от исходного уровня до 12 месяцев
|
Разница в изменении фракции площади правого желудочка (RV FAC, %), измеренной с помощью трансторакальной эхокардиографии, между участниками с высоким и низким окислительным стрессом, определенным по медиане площади под кривой 12-месячной концентрации 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG, нг/мл·месяц) в моче, измеренной валидированным иммуноанализом.
|
Временные рамки: 8-OHdG на исходном уровне, через 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев и 12 месяцев; изменение RV FAC от исходного уровня до 12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 0120-5/2025-2711-3
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .