Vericiguat et indices de remodelage inverse dans l'insuffisance cardiaque (VERI-PATH)
Effets du Vériciguat sur les Indices de Remodelage Inverse : Approche Physiopathologique du Traitement de l'Insuffisance Cardiaque avec Fraction d'Éjection Réduite
L'objectif de cet essai clinique est d'étudier comment le vériciguat profite aux adultes atteints d'insuffisance cardiaque stable avec fraction d'éjection réduite (IC-FEr) qui reçoivent déjà un traitement médical conforme aux recommandations.
Les principales questions sont :
- Le vériciguat améliore-t-il la fonction systolique ventriculaire droite, mesurée par l'excursion systolique du plan annulaire tricuspide (TAPSE) ?
- Le vériciguat influence-t-il favorablement le remodelage myocardique, la fibrose, l'angiogenèse, l'inflammation, le métabolisme, la fonction rénale et l'équilibre hématologique ?
- Les profils génétiques et de stress oxydatif modifient-ils la réponse au traitement ? Les chercheurs compareront un groupe recevant du vériciguat plus les soins habituels avec un groupe recevant uniquement les soins habituels pour évaluer les changements structurels, fonctionnels et des biomarqueurs sur 12 mois.
Les participants devront :
- Subir des prélèvements sanguins aux visites de base et de suivi pour des analyses de biomarqueurs, métabolomiques, génétiques, transcriptomiques et hématologiques, y compris des tests de fonction plaquettaire
- Effectuer des tests de tolérance orale au glucose (HGPO) pour évaluer la résistance à l'insuline
- Subir une échocardiographie, une imagerie par résonance magnétique cardiaque et une scintigraphie cardiaque pour évaluer la structure, la fonction et la perfusion cardiaques
- Assister aux visites de suivi à 1, 3, 6 et 12 mois Extension en ouvert : Après la phase randomisée de 12 mois, les participants initialement assignés aux soins habituels se verront proposer du vériciguat en ouvert et seront suivis pendant 12 mois supplémentaires. Cette extension exploratoire réévaluera les critères d'étude pour évaluer la cohérence et l'ampleur de la réponse au vériciguat dans la cohorte témoin précédente.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
L'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (ICFEr) implique des processus pathologiques qui conduisent à un remodelage inadapté du myocarde avec dilatation ventriculaire, épaississement pariétal, et des changements cellulaires et microvasculaires qui aggravent progressivement la fonction cardiaque. De nombreuses thérapies établies pour l'insuffisance cardiaque peuvent favoriser un remodelage inverse, améliorant les symptômes et les résultats à long terme.
Le vériciguat est un stimulateur de la guanylate cyclase soluble (sGC) qui augmente le guanosine monophosphate cyclique (GMPc), une molécule de signalisation aux effets vasodilatateurs et cardioprotecteurs qui est altérée dans l'insuffisance cardiaque. Des essais randomisés montrent que le vériciguat réduit le risque d'événements d'aggravation de l'insuffisance cardiaque dans l'ICFEr après une décompensation récente, et des preuves émergentes indiquent que ces bénéfices s'étendent à l'ICFEr stable. Les mécanismes par lesquels le vériciguat peut bénéficier aux patients atteints d'ICFEr restent incomplètement compris.
Les données précliniques suggèrent que l'augmentation de la signalisation GMPc peut conférer des effets antifibrotiques, antihypertrophiques, anti-inflammatoires, proangiogéniques et métaboliques. Ces mécanismes pourraient contribuer au remodelage inverse et à l'amélioration de l'état clinique, mais ils nécessitent une confirmation en milieu clinique.
Cette étude randomisée contrôlée évaluera les effets du vériciguat sur la fonction systolique ventriculaire droite, évaluée par l'excursion systolique du plan annulaire tricuspide (TAPSE), et caractérisera les changements structurels et biologiques associés chez les adultes atteints d'ICFEr stable sous traitement médical optimal contemporain. Soixante participants seront randomisés pour recevoir du vériciguat en plus des soins habituels ou des soins habituels seuls, et suivis pendant 12 mois, avec des visites d'étude à 1, 3, 6 et 12 mois.
À chaque visite, des échantillons sanguins seront prélevés pour l'analyse de biomarqueurs circulants reflétant la fibrose, l'inflammation, l'angiogenèse, la fonction rénale et le métabolisme, ainsi que pour un profilage transcriptomique. Un profilage métabolomique complet sera réalisé, et la résistance à l'insuline sera évaluée par un test de tolérance au glucose oral (HGPO) au départ et à 12 mois. Les paramètres hématologiques seront mesurés à chaque visite, tandis que la fonction plaquettaire sera évaluée au départ et à 12 mois.
La structure et la fonction cardiaques seront évaluées à l'aide de l'échocardiographie transthoracique, de l'imagerie par résonance magnétique cardiaque et de la scintigraphie cardiaque. L'imagerie quantifiera les volumes biventriculaires, la fonction systolique, la fibrose et la perfusion.
L'étude examinera si le stress oxydatif cumulatif et la variation génétique modifient la réponse au vériciguat. Le stress oxydatif cumulatif sera quantifié à partir de mesures en série de la 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine (8-OHdG) (aire sous la courbe) et examiné pour une interaction avec les effets du traitement sur le TAPSE et d'autres résultats. Les analyses génétiques évalueront les variants dans les gènes de disposition médicamenteuse et de la voie NO-sGC-GMPc pour leurs associations avec la réponse.
Après avoir terminé la phase randomisée de 12 mois, les participants initialement assignés aux soins habituels se verront proposer du vériciguat en ouvert et seront suivis pendant 12 mois supplémentaires. Cette extension exploratoire non randomisée remesurera les résultats de la phase randomisée pour évaluer la cohérence et l'amplitude de la réponse au vériciguat dans la cohorte témoin précédente, en utilisant les valeurs du mois 12 comme référence de l'extension.
Dans l'ensemble, cette recherche est conçue pour clarifier les mécanismes physiopathologiques du traitement par vériciguat dans l'ICFEr et pour soutenir des stratégies de traitement plus personnalisées pour les patients vivant avec une insuffisance cardiaque.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 4
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Tine Bajec, MD
- Numéro de téléphone: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
Lieux d'étude
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Ljubljana, Slovénie, 1000
- Recrutement
- University Medical Centre Ljubljana
-
Contact:
- Tine Bajec, MD
- Numéro de téléphone: +386 051727249
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
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Contact:
- E-mail: tine.bajec@kclj.si
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Sous-enquêteur:
- Tine Bajec, MD
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Chercheur principal:
- Gregor Poglajen, MD, PhD
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Sous-enquêteur:
- Gregor Zemljič, MD, PhD
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Sous-enquêteur:
- Andraž Cerar, MD, PhD
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Sous-enquêteur:
- Miran Šebeštjen, MD, PhD
-
Sous-enquêteur:
- Neža Žorž, MD
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Sous-enquêteur:
- Sabina Frljak, MD, PhD
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Sous-enquêteur:
- Renata Okrajšek, MD, PhD
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Sous-enquêteur:
- Sabina Ugovšek, MD
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Sous-enquêteur:
- Petra Girandon Sušanj, MD
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Consentement éclairé écrit d'un patient adulte (≥ 18 ans) pour participer à l'étude clinique,
- HFrEF stable définie par l'absence d'aggravation de l'insuffisance cardiaque dans les 6 mois avant la randomisation nécessitant une hospitalisation ou un traitement diurétique ambulatoire,
- Diagnostic confirmé d'insuffisance cardiaque chronique avec fraction d'éjection réduite (FEVG ≤ 40%, confirmée par échocardiographie) dans les 12 mois avant la randomisation,
- Traitement médical optimal stable pour HFrEF pendant au moins 3 mois avant la randomisation.
Critères d'exclusion :
- Pression artérielle systolique < 100 mmHg ou hypotension symptomatique,
- Utilisation actuelle ou prévue de nitrates à longue durée d'action, de stimulateurs de la guanylate cyclase soluble ou d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V,
- Allergie/hypersensibilité connue aux stimulateurs de la guanylate cyclase soluble,
- En attente d'une transplantation cardiaque ou dépendance à une thérapie inotrope continue
- Amylose cardiaque, sarcoïdose, myocardite, cardiomyopathie de stress ou cardiomyopathie tachycardique,
- Syndrome coronarien aigu, pontage aorto-coronarien ou intervention coronarienne percutanée dans les trois mois précédant la randomisation,
- Support mécanique circulatoire à long terme du ventricule gauche,
- Infection active,
- Maladie rénale chronique de stade 4 ou 5, et
- Insuffisance hépatique avancée classée Child-Pugh B ou C.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Vériciguat + GDMT
Les participants recevront du vériciguat ajouté au traitement médical dirigé par les recommandations (GDMT) pour l'insuffisance cardiaque.
Le vériciguat sera initié à 2,5 mg une fois par jour et augmenté par paliers d'environ 2 semaines jusqu'à 5 mg, puis à une dose cible de 10 mg une fois par jour, si toléré, pendant la phase randomisée de 12 mois.
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Stimulateur soluble de guanylate cyclase administré par voie orale une fois par jour, débuté à 2,5 mg et augmenté par paliers d'environ 2 semaines jusqu'à 5 mg puis 10 mg selon la tolérance, en plus du traitement médical guidé par les recommandations pour l'insuffisance cardiaque.
Autres noms:
Traitement standard de l'insuffisance cardiaque selon les recommandations actuelles (ARNI, bêta-bloquant, MRA et inhibiteur du SGLT2 selon la tolérance).
Autres noms:
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Comparateur actif: GDMT
Les participants continueront à recevoir le traitement médical guidé par les recommandations (GDMT) pour l'insuffisance cardiaque sans vericiguat pendant la phase randomisée de 12 mois (le vericiguat sera proposé pendant l'extension exploratoire).
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Traitement standard de l'insuffisance cardiaque selon les recommandations actuelles (ARNI, bêta-bloquant, MRA et inhibiteur du SGLT2 selon la tolérance).
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la fonction systolique du ventricule droit évaluée par le changement de la fraction de surface du ventricule droit (RV FAC)
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Modification de la FEVG (%), mesurée par échocardiographie transthoracique (ETT) en incidence apicale quatre cavités.
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Variation de la fonction systolique du ventricule gauche évaluée par la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Variation de la FEVG (%), mesurée par échocardiographie transthoracique utilisant la méthode de Simpson biplan 2D.
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Modification de la fonction systolique ventriculaire gauche évaluée par la déformation longitudinale globale du ventricule gauche (GLS)
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Variation du GLS ventriculaire gauche (%), mesurée par échocardiographie transthoracique avec suivi des speckles.
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Changement de la structure ventriculaire gauche évalué par l'indice de masse ventriculaire gauche (LVMI)
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Variation de l'IMVG (g/m²), calculée à partir d'une échocardiographie transthoracique selon la formule de Devereux et indexée à la surface corporelle.
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Variation de la fonction systolique ventriculaire droite évaluée par l'excursion systolique du plan annulaire tricuspide (TAPSE)
Délai: De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Variation de la TAPSE (mm), mesurée par échocardiographie transthoracique en incidence apicale quatre cavités en mode M.
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De la ligne de base à 6 mois et 12 mois
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Modification des biomarqueurs sériques de fibrose en circulation évaluée par Galectine-3 (Gal-3) et ST2 soluble (sST2)
Délai: Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Changement des concentrations sériques de Gal-3 (ng/mL) et de sST2 (ng/mL), mesurées dans des échantillons de sang périphérique.
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Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Modification des biomarqueurs angiogénétiques sériques évaluée par le score composite du panel de biomarqueurs liés à l'angiogenèse
Délai: Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Changement du score composite du panel de biomarqueurs liés à l'angiogenèse, mesuré à l'aide d'un test immuno-enzymatique multiplex Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
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Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Modification de l'inflammation systémique évaluée par le score composite du panel de biomarqueurs inflammatoires sériques
Délai: Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Modification du score composite du panel de biomarqueurs inflammatoires sériques, mesuré à l'aide d'un test d'immuno-essai multiplex Luminex (Human XL Cytokine Luminex® Performance Assay 46-plex).
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Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Modification de la fibrose cardiaque évaluée par l'étendue de la rehaussement tardif du gadolinium (LGE)
Délai: De la ligne de base à 12 mois
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Changement de l'étendue de la fibrose myocardique en LGE (% de la masse ventriculaire gauche), quantifié par résonance magnétique cardiaque (CMR).
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De la ligne de base à 12 mois
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Changement de la dysfonction microvasculaire myocardique évaluée par scintigraphie de perfusion myocardique quantitative
Délai: De la ligne de base à 12 mois
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Variation du débit sanguin myocardique (DSM, mL/min/g), mesuré par scintigraphie de perfusion myocardique quantitative.
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De la ligne de base à 12 mois
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Changement de la sensibilité à l'insuline évalué par l'indice de Matsuda
Délai: Ligne de base et 12 mois
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Variation de la sensibilité à l'insuline mesurée par l'indice de Matsuda (sans unité), dérivée d'un test oral de tolérance au glucose (TOTG) standard de 75 g.
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Ligne de base et 12 mois
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Changement de la fonction rénale évalué par le rapport albumine-créatinine urinaire (UACR)
Délai: Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Changement de l'UACR (mg/g), mesuré à partir d'un échantillon d'urine isolé.
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Baseline, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Différence de la fonction systolique ventriculaire droite évaluée par la variation fractionnaire de surface du ventricule droit (RV FAC) entre les groupes génotypiques
Délai: Génotypage au départ ; variation de la fraction d'éjection ventriculaire droite (FAC VD) entre le départ et 12 mois
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Différence dans l'évolution du FAC du VD (%), mesurée par échocardiographie transthoracique, entre les patients porteurs du gène UGT1A9 de type sauvage vs muté, évaluée par génotypage/séquençage à partir d'échantillons de sang périphérique.
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Génotypage au départ ; variation de la fraction d'éjection ventriculaire droite (FAC VD) entre le départ et 12 mois
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Changement du score d'expression d'un ensemble de gènes prédéfini, évalué par RNA-seq du sang périphérique
Délai: Ligne de base, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Changement du score d'expression d'un ensemble de gènes prédéfini (score d'expression RNA-seq normalisé sans unité), évalué par séquençage de l'ARN du sang périphérique (RNA-seq).
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Ligne de base, 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois
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Différence de fonction systolique ventriculaire droite évaluée par la variation fractionnaire de surface ventriculaire droite (RV FAC) entre les groupes de stress oxydatif élevé et faible
Délai: Délai : 8-OHdG au départ, à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois ; variation de la FAC du VG du départ à 12 mois
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Différence de variation du FAC du VD (%) mesurée par échocardiographie transthoracique entre les participants ayant un stress oxydatif élevé versus faible, défini par la médiane de l'aire sous la courbe (AUC, ng/mL·mois) urinaire sur 12 mois du 8-hydroxy-2'-désoxyguanosine (8-OHdG), mesurée par immunoessai validé.
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Délai : 8-OHdG au départ, à 1 mois, 3 mois, 6 mois et 12 mois ; variation de la FAC du VG du départ à 12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Gregor Poglajen, MD, PhD, Advanced Heart Failure and Transplantation Center, Department of Cardiology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 0120-5/2025-2711-3
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
- CIF
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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