一项针对晚期恶性肿瘤治疗的靶向筛选CAR-巨噬细胞I期平台研究

纳入标准：

• 签署知情同意书时年龄为18至75岁（含），无性别限制。
• 经组织学或细胞学证实的晚期实体瘤（部分实验室检测结果可接受）：

HER2阳性：IHC 3+ 或 IHC 2+ 伴 ISH+ PSMA+++：强度评分2+且比例≥30%，或强度评分3+且比例≥10% FAP+++：强度评分2+且比例≥30%，或强度评分3+且比例≥10%

疾病状态：

受试者（HER2靶向）：对DS-8201治疗耐药或不耐受的晚期实体瘤患者。

受试者（PSMA靶向）：对一线或二线治疗耐药或不耐受的晚期实体瘤患者。

受试者（FAP靶向）：对一线或二线治疗耐药或不耐受的晚期实体瘤患者。

• 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至2分。
• 预期生存期至少3个月（由研究者评估）。
• 器官功能充足，定义如下：

血液学：血红蛋白≥90 g/L，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L，血小板计数≥80×10⁹/L 肝脏：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN（肝转移患者≤5×ULN） 肾脏：血清肌酐≤1×ULN，或肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算） 心脏：左心室射血分数（LVEF）≥50%（通过ECHO或MUGA评估） 胰腺：血清淀粉酶/脂肪酶≤1.5×ULN

• 电解质：校正后钙、钾和镁水平在正常范围内。
• 受试者必须至少有一个根据RECIST 1.1版定义的可测量病灶。
• 具备充足的静脉通路用于单采，且无禁忌症。
• 对G-CSF的耐受性：无非格司亭或其生物类似物的严重过敏史。
• 受试者必须充分理解本研究的目的、性质、方法和潜在不良反应，并在开始任何研究程序前自愿参与研究并签署知情同意书。

排除标准：

• 已知对CAR-M或其任何辅料过敏。
• 有非格司亭（G-CSF）或托珠单抗的严重过敏史。
• 已知有药物滥用史。
• 既往免疫治疗后出现≥3级免疫相关不良事件（irAEs）或≥2级免疫相关心肌炎史。
• 需要全身治疗的活动性感染，以下情况除外：无并发症的尿路感染（UTI）（无发热且抗生素治疗3天后缓解）或细菌性咽炎（经GAS检测确认并使用适当抗生素治疗）。
• HIV感染、活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（HBV DNA > 正常值上限[ULN]）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（HCV RNA > ULN）。
• 过去5年内有其他恶性肿瘤病史，以下情况除外：

可治愈的恶性肿瘤（如基底细胞癌、宫颈/乳腺原位癌或皮肤鳞状细胞癌）。

• 预后良好的恶性肿瘤（如甲状腺乳头状癌、皮肤或乳腺原位癌），无论是否已治愈。
• 在首次给予CAR-M前4周内接受过其他研究药物或疗法，或正在参与其他研究药物或疗法的安全性随访期。
• 在首次给予CAR-M前4周内存在严重、未愈合的伤口、溃疡或骨折。
• 有药物滥用史或精神疾病史。
• 有严重心脑血管疾病史，包括但不限于：
• 急性事件：6个月内发生心肌梗死、卒中或纽约心脏协会（NYHA）III-IV级心力衰竭。
• 血栓栓塞：6个月内出现症状性深静脉血栓或肺栓塞（DVT/PE）（除非接受稳定抗凝治疗）。
• 心律失常：需要干预的室性心律失常或II-III度房室传导阻滞。
• 确诊的肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎或严重肺功能障碍。
• 对于既往接受过治疗的患者：根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）v5.0，出现≥2级血液学毒性或≥3级非血液学毒性，研究者认为无安全风险的毒性除外（如脱发、2级周围神经病变）。
• 留置导管/引流管（中心静脉导管除外）。
• 中枢神经系统（CNS）疾病：癫痫、卒中、痴呆或涉及CNS的自身免疫性疾病。
• 活动性或未经治疗的脑或CNS疾病，包括放疗后未稳定≥8周的脑转移、症状性脑转移或细胞学证实的癌性脑膜炎。

严重免疫功能缺陷。

• 既往移植史：异体干细胞移植或实体器官移植。
• 需要全身免疫抑制的活动性自身免疫性疾病（泼尼松剂量>10 mg/天或等效剂量）。
• 有复发高风险自身免疫性疾病史（如系统性红斑狼疮[SLE]、类风湿关节炎[RA]、炎症性肠病[IBD]）。例外情况：稳定的白癜风/银屑病、激素替代治疗的甲状腺功能减退症或控制良好的1型糖尿病（HbA1c≤7%）。
• 14天内使用过全身性糖皮质激素（泼尼松>10 mg/天）或其他免疫抑制剂（例外：局部/吸入类固醇、肾上腺替代治疗）。
• 在首次给予CAR-M前4周内接受过大器官手术、严重创伤或侵入性牙科手术（如拔牙、种植牙），或计划在研究期间进行择期手术。
• 活动性自身免疫性疾病或复发性自身免疫性疾病史（控制良好的1型糖尿病除外；仅需激素替代治疗即可管理的甲状腺功能减退症；或无需全身治疗的皮肤病，如白癜风或银屑病）。
• 存在需要全身抗感染治疗的活动性感染。
• 有生育能力的女性（WOCBP）妊娠试验阳性。
• 拒绝从签署知情同意书到治疗后1年内使用有效的避孕措施。