Uno studio di Fase I su piattaforma di macrofagi CAR selezionati in base al target per il trattamento di tumori maligni avanzati

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato, senza restrizioni di genere.
• Tumore solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente (sono accettabili risultati parziali di test di laboratorio):

Positivo per HER2: IHC 3+ o IHC 2+ con ISH+ PSMA+++: Punteggio di intensità 2+ con proporzione ≥ 30%, o punteggio di intensità 3+ con proporzione ≥ 10% FAP+++: Punteggio di intensità 2+ con proporzione ≥ 30%, o punteggio di intensità 3+ con proporzione ≥ 10%

Stato della malattia:

Soggetti (target HER2): Pazienti con tumore solido avanzato refrattari o intolleranti al trattamento con DS-8201.

Soggetti (target PSMA): Pazienti con tumore solido avanzato refrattari o intolleranti al trattamento di prima o seconda linea.

Soggetti (target FAP): Pazienti con tumore solido avanzato refrattari o intolleranti al trattamento di prima o seconda linea.

• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 2.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi (valutata dallo sperimentatore).
• Funzione d'organo adeguata, definita come segue:

Ematologica: Emoglobina ≥ 90 g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, conta piastrinica ≥ 80 × 10⁹/L Epatica: Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); aspartato aminotransferasi (AST) / alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN in pazienti con metastasi epatiche) Renale: Creatinina sierica ≤ 1 × ULN, o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) Cardiaca: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% (valutata con ECHO o MUGA) Pancreatica: Amilasi/lipasi sierica ≤ 1,5 × ULN

• Elettroliti: Livelli di calcio corretto, potassio e magnesio entro l'intervallo normale.
• I soggetti devono avere almeno una lesione misurabile come definito da RECIST Versione 1.1.
• Accesso venoso adeguato per l'aferesi senza controindicazioni.
• Tollerabilità al G-CSF: Nessuna storia di ipersensibilità grave a filgrastim o suoi biosimilari.
• I soggetti devono comprendere appieno lo scopo, la natura, i metodi e le possibili reazioni avverse dello studio, e partecipare volontariamente allo studio e firmare il consenso informato prima dell'inizio di qualsiasi procedura dello studio.

Criteri di esclusione:

• Ipersensibilità nota a CAR-M o a qualsiasi suo eccipiente.
• Storia di ipersensibilità grave a filgrastim (G-CSF) o tocilizumab.
• Storia nota di abuso di sostanze.
• Una storia di eventi avversi correlati all'immunità (irAEs) di grado ≥ 3 o miocardite correlata all'immunità di grado ≥ 2 a seguito di precedente immunoterapia.
• Infezione attiva che richiede terapia sistemica, tranne le seguenti condizioni: infezione del tratto urinario (UTI) non complicata (afebrile e risolta dopo 3 giorni di terapia antibiotica) o faringite batterica (confermata da test GAS e trattata con antibiotici appropriati).
• Infezione da HIV, infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (DNA HBV > limite superiore del normale [ULN]), o infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) (RNA HCV > ULN).
• Storia di neoplasia maligna diversa dalle seguenti negli ultimi 5 anni:

Neoplasie maligne curabili (es., carcinoma basocellulare, carcinoma in situ della cervice/mammella, o carcinoma squamocellulare cutaneo).

• Neoplasie maligne con prognosi favorevole (es., carcinoma papillare della tiroide, carcinoma in situ della pelle o della mammella), indipendentemente dal fatto che siano state curate o meno.
• Ricezione di altri farmaci o terapie sperimentali entro 4 settimane prima della prima somministrazione di CAR-M, o partecipazione in corso al periodo di follow-up di sicurezza di altri farmaci o terapie sperimentali.
• Presenza di ferite, ulcere o fratture gravi non guarite entro 4 settimane prima della prima somministrazione di CAR-M.
• Storia di abuso di sostanze o disturbi psichiatrici.
• Storia di malattie cardiovascolari e cerebrovascolari gravi, incluse ma non limitate a:
• Eventi acuti: infarto del miocardio, ictus, o insufficienza cardiaca di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi.
• Tromboembolismo: trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare (DVT/PE) entro 6 mesi (a meno che non in terapia anticoagulante stabile).
• Aritmia: aritmia ventricolare che richiede intervento o blocco atrioventricolare di grado II-III.
• Fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite da radiazioni o disfunzione polmonare grave confermata.
• Per pazienti con trattamento precedente: tossicità ematologica di grado ≥ 2 o tossicità non ematologica di grado ≥ 3 secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Eventi Avversi (NCI-CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute, tranne tossicità ritenute dallo sperimentatore non a rischio di sicurezza (es., alopecia, neuropatia periferica di grado 2).
• Cateteri/drenaggi in sede (esclusi cateteri venosi centrali).
• Disturbi del sistema nervoso centrale (SNC): epilessia, ictus, demenza o malattie autoimmuni che coinvolgono il SNC.
• Disturbi attivi o non trattati del cervello o del SNC, incluse metastasi cerebrali non stabilizzate per ≥ 8 settimane dopo radioterapia, metastasi cerebrali sintomatiche o meningite carcinomatosa confermata citologicamente.

Immunodeficienza grave.

• Storia di precedenti trapianti: trapianto allogenico di cellule staminali o trapianto di organi solidi.
• Malattia autoimmune attiva che richiede immunosoppressione sistemica (dose di prednisone > 10 mg/giorno o equivalente).
• Storia di malattie autoimmuni ad alto rischio con potenziale di recidiva (es., lupus eritematoso sistemico [LES], artrite reumatoide [AR], malattia infiammatoria intestinale [IBD]). Eccezioni: vitiligine/psoriasi stabile, ipotiroidismo sostituito ormonalmente o diabete mellito di tipo 1 ben controllato (HbA1c ≤ 7%).
• Uso di glucocorticoidi sistemici (prednisone > 10 mg/giorno) o altri immunosoppressori entro 14 giorni (eccezioni: steroidi topici/inalati, terapia sostitutiva surrenalica).
• Ricezione di chirurgia d'organo maggiore, trauma grave o procedure dentali invasive (es., estrazione dentale, impianto dentale) entro 4 settimane prima della prima somministrazione di CAR-M, o chirurgia elettiva pianificata durante il periodo di studio.
• Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune ricorrente (escluse diabete mellito di tipo 1 ben controllato; ipotiroidismo gestibile con sola terapia sostitutiva ormonale; o condizioni dermatologiche non richiedenti terapia sistemica, es., vitiligine o psoriasi).
• Presenza di infezione attiva che richiede terapia antinfettiva sistemica.
• Test di gravidanza positivo in donne in età fertile (WOCBP).
• Rifiuto di usare misure contraccettive efficaci dal momento del consenso informato fino a 1 anno dopo il trattamento.