Een fase I-platformstudie van doelgericht gescreende CAR-macrofagen voor de behandeling van gevorderde kwaadaardige tumoren

Insluitingscriteria:

• Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief) op het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, zonder geslachtsbeperking.
• Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde solide tumor (gedeeltelijke laboratoriumtestresultaten zijn acceptabel):

HER2-positief: IHC 3+ of IHC 2+ met ISH+ PSMA+++: Intensiteitsscore 2+ met proportie ≥ 30%, of intensiteitsscore 3+ met proportie ≥ 10% FAP+++: Intensiteitsscore 2+ met proportie ≥ 30%, of intensiteitsscore 3+ met proportie ≥ 10%

Ziekte status:

Proefpersonen (HER2-gericht): Patiënten met gevorderde solide tumor die refractair zijn voor of intolerant zijn voor DS-8201-behandeling.

Proefpersonen (PSMA-gericht): Patiënten met gevorderde solide tumor die refractair zijn voor of intolerant zijn voor eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling.

Proefpersonen (FAP-gericht): Patiënten met gevorderde solide tumor die refractair zijn voor of intolerant zijn voor eerstelijns- of tweedelijnsbehandeling.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2.
• Levensverwachting van ten minste 3 maanden (zoals beoordeeld door de onderzoeker).
• Voldoende orgaanfunctie, gedefinieerd als volgt:

Hematologisch: Hemoglobine ≥ 90 g/L, absoluut neutrofielenaantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, bloedplaatjesaantal ≥ 80 × 10⁹/L Hepatisch: Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (BGN); aspartaataminotransferase (AST) / alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × BGN (≤ 5 × BGN bij patiënten met levermetastasen) Renaal: Serumcreatinine ≤ 1 × BGN, of creatinineklaring (CrCl) ≥ 50 mL/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule) Cardiaal: Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% (beoordeeld door ECHO of MUGA) Pancreas: Serumamylase / lipase ≤ 1,5 × BGN

• Elektrolyten: Gecorrigeerde calcium-, kalium- en magnesiumwaarden binnen het normale bereik.
• Proefpersonen moeten ten minste één meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST Versie 1.1.
• Voldoende veneuze toegang voor aferese zonder contra-indicaties.
• Tolerantie voor G-CSF: Geen voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor filgrastim of zijn biosimilars.
• Proefpersonen moeten het doel, de aard, methoden en mogelijke bijwerkingen van de studie volledig begrijpen, en vrijwillig deelnemen aan de studie en het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen vóór aanvang van enige studieprocedures.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor CAR-M of een van zijn hulpstoffen.
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor filgrastim (G-CSF) of tocilizumab.
• Bekende voorgeschiedenis van middelenmisbruik.
• Een voorgeschiedenis van ≥ Graad 3 immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs) of ≥ Graad 2 immuungerelateerde myocarditis na eerdere immunotherapie.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist, behalve voor de volgende aandoeningen: ongecompliceerde urineweginfectie (UWI) (afebriel en opgelost na 3 dagen antibioticatherapie) of bacteriële faryngitis (bevestigd door GAS-test en behandeld met passende antibiotica).
• HIV-infectie, actieve hepatitis B-virus (HBV) infectie (HBV DNA > bovengrens van normaal [BGN]), of actieve hepatitis C-virus (HCV) infectie (HCV RNA > BGN).
• Voorgeschiedenis van maligne neoplasma anders dan de volgende in de afgelopen 5 jaar:

Geneesbare maligne neoplasma's (bijv., basaalcelcarcinoom, carcinoma in situ van de baarmoederhals/borst, of cutaan plaveiselcelcarcinoom).

• Maligne neoplasma's met een gunstige prognose (bijv., papillair schildkliercarcinoom, carcinoma in situ van de huid of borst), ongeacht of ze genezen zijn of niet.
• Ontvangst van andere onderzoeksgeneesmiddelen of therapieën binnen 4 weken vóór de eerste toediening van CAR-M, of lopende deelname aan de veiligheidsopvolging van andere onderzoeksgeneesmiddelen of therapieën.
• Aanwezigheid van ernstige, niet-genezende wonden, zweren of fracturen binnen 4 weken vóór de eerste toediening van CAR-M.
• Voorgeschiedenis van middelenmisbruik of psychiatrische stoornissen.
• Voorgeschiedenis van ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:
• Acute gebeurtenissen: myocardinfarct, beroerte, of New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV hartfalen binnen 6 maanden.
• Trombo-embolie: symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie (DVT/PE) binnen 6 maanden (tenzij op stabiele antistollingstherapie).
• Hartritmestoornis: ventriculaire aritmie die interventie vereist of Graad II-III atrioventriculair blok.
• Bevestigde longfibrose, interstitiële pneumonitis, pneumoconiose, bestralingspneumonitis of ernstige longdysfunctie.
• Voor patiënten met eerdere behandeling: ≥ Graad 2 hematologische toxiciteit of ≥ Graad 3 niet-hematologische toxiciteit volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, behalve toxiciteiten die door de onderzoeker worden geacht geen veiligheidsrisico te vormen (bijv., alopecia, Graad 2 perifere neuropathie).
• Ingebreide katheters/drainagebuizen (exclusief centrale veneuze katheters).
• Centraal zenuwstelsel (CZS) aandoeningen: epilepsie, beroerte, dementie, of auto-immuunziekten die het CZS betreffen.
• Actieve of onbehandelde hersen- of CZS-aandoeningen, inclusief hersenmetastasen die niet gestabiliseerd zijn voor ≥ 8 weken na radiotherapie, symptomatische hersenmetastasen, of cytologisch bevestigde carcinomateuze meningitis.

Ernstige immunodeficiëntie.

• Voorgeschiedenis van eerdere transplantatie: allogene stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie vereist (prednisondosis > 10 mg/dag of equivalent).
• Voorgeschiedenis van hoog-risico auto-immuunziekten met potentieel voor recidief (bijv., systemische lupus erythematosus [SLE], reumatoïde artritis [RA], inflammatoire darmziekte [IBD]). Uitzonderingen: stabiele vitiligo/psoriasis, hormoonvervangen hypothyreoïdie, of goed gecontroleerde Type 1 diabetes mellitus (HbA1c ≤ 7%).
• Gebruik van systemische glucocorticosteroïden (prednison > 10 mg/dag) of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen (uitzonderingen: topische/ingeademde steroïden, bijniervervangende therapie).
• Onderworpen aan grote orgaanchirurgie, ernstig trauma, of invasieve tandheelkundige ingrepen (bijv., tandextractie, tandimplantatie) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van CAR-M, of geplande electieve chirurgie tijdens de studieperiode.
• Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van recidiverende auto-immuunziekte (exclusief goed gecontroleerde Type 1 diabetes mellitus; hypothyreoïdie beheersbaar met alleen hormoonvervangende therapie; of dermatologische aandoeningen die geen systemische therapie vereisen, bijv., vitiligo of psoriasis).
• Aanwezigheid van actieve infectie die systemische anti-infectieuze therapie vereist.
• Positieve zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP).
• Weigering om effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken vanaf het moment van geïnformeerde toestemming tot 1 jaar na behandeling.