En fase I-platformundersøgelse af målrettet screenede CAR-makrofager til behandling af avancerede maligne tumorer

Inklusionskriterier:

• Alder 18 til 75 år (inklusive) på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular, uden kønsrestriktion.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor (delvise laboratorieresultater er acceptable):

HER2-positiv: IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH+ PSMA+++: Intensitetsvurdering 2+ med andel ≥ 30%, eller intensitetsvurdering 3+ med andel ≥ 10% FAP+++: Intensitetsvurdering 2+ med andel ≥ 30%, eller intensitetsvurdering 3+ med andel ≥ 10%

Sygdomsstatus:

Deltagere (HER2-målrettet): Patienter med fremskreden solid tumor, der er refraktære over for eller ikke tåler DS-8201-behandling.

Deltagere (PSMA-målrettet): Patienter med fremskreden solid tumor, der er refraktære over for eller ikke tåler første- eller andenlinjesbehandling.

Deltagere (FAP-målrettet): Patienter med fremskreden solid tumor, der er refraktære over for eller ikke tåler første- eller andenlinjesbehandling.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0 til 2.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder (som vurderet af undersøgeren).
• Tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

Hematologisk: Hæmoglobin ≥ 90 g/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytantal ≥ 80 × 10⁹/L Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); aspartataminotransferase (AST) / alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser) Renal: Serumkreatinin ≤ 1 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beregnet med Cockcroft-Gault-formlen) Kardiak: Venstresidig ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% (vurderet med ECHO eller MUGA) Pankreatisk: Serumamylase / lipase ≤ 1,5 × ULN

• Elektrolytter: Korrigeret calcium, kalium og magnesiumniveauer inden for normalområdet.
• Deltagere skal have mindst én målebar læsion som defineret af RECIST Version 1.1.
• Tilstrækkelig venøs adgang til apherese uden kontraindikationer.
• Tålelighed over for G-CSF: Ingen historie med svær overfølsomhed over for filgrastim eller dets biosimilars.
• Deltagere skal fuldt ud forstå formålet, karakteren, metoderne og potentielle bivirkninger ved studiet og frivilligt deltage i studiet og underskrive den informerede samtykkeformular før igangsættelse af nogen studierelaterede procedurer.

Eksklusionskriterier:

• Kendt overfølsomhed over for CAR-M eller nogen af dets hjælpestoffer.
• Historie med svær overfølsomhed over for filgrastim (G-CSF) eller tocilizumab.
• Kendt historie med stofmisbrug.
• En historie med ≥ Grad 3 immunrelaterede bivirkninger (irAEs) eller ≥ Grad 2 immunrelateret myokarditis efter tidligere immunterapi.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling, undtagen følgende tilstande: ukompliceret urinvejsinfektion (UTI) (afebril og opløst efter 3 dages antibiotikabehandling) eller bakteriell faryngitis (bekræftet med GAS-test og behandlet med passende antibiotika).
• HIV-infektion, aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion (HBV-DNA > øvre normalgrænse [ULN]) eller aktiv hepatitis C-virus (HCV)-infektion (HCV-RNA > ULN).
• Historie med ondartet neoplasm andet end følgende inden for de sidste 5 år:

Helbredelige ondartede neoplasmer (f.eks. basalcellecarcinom, carcinoma in situ i cervix/mammae eller kutant planocellulært carcinom).

• Ondartede neoplasmer med en gunstig prognose (f.eks. papillært thyroideacarcinom, carcinoma in situ i huden eller mammae), uanset om de er blevet helbredt eller ej.
• Modtagelse af andre undersøgelsesmedicinske præparater eller behandlinger inden for 4 uger før første administration af CAR-M, eller løbende deltagelse i sikkerhedsopfølgningsperioden for andre undersøgelsesmedicinske præparater eller behandlinger.
• Tilstedeværelse af svære, ikke-helede sår, ulcera eller frakturer inden for 4 uger før første administration af CAR-M.
• Historie med stofmisbrug eller psykiske lidelser.
• Historie med svære kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:
• Akutte hændelser: myokardieinfarkt, apopleksi eller New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV hjertesvigt inden for 6 måneder.
• Tromboemboli: symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE) inden for 6 måneder (medmindre på stabil antikoagulantbehandling).
• Arytmi: ventrikulær arytmi, der kræver intervention eller Grad II-III atrioventrikulært blok.
• Bekræftet lungesvind, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, strålingspneumonitis eller svær lungefunktionsnedsættelse.
• For patienter med tidligere behandling: ≥ Grad 2 hematologisk toksicitet eller ≥ Grad 3 ikke-hematologisk toksicitet ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, undtagen toksiciteter, der anses for ikke at udgøre en sikkerhedsrisiko af undersøgeren (f.eks. alopeci, Grad 2 perifer neuropati).
• Indlægning af katetre/drænrør (undtagen centrale venekatetre).
• Centralnervesystem (CNS) lidelser: epilepsi, apopleksi, demens eller autoimmune sygdomme, der involverer CNS.
• Aktive eller ubehandlede hjernelidelser eller CNS-lidelser, herunder hjernemetastaser, der ikke har været stabiliseret i ≥ 8 uger efter strålebehandling, symptomatiske hjernemetastaser eller cytologisk bekræftet carcinomatøs meningitis.

Svær immundefekt.

• Historie med tidligere transplantation: allogen stamcelletransplantation eller transplantation af solide organer.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppression (prednison-dosis > 10 mg/dag eller tilsvarende).
• Historie med højrisiko autoimmune sygdomme med potentiale for recidiv (f.eks. systemisk lupus erythematosus [SLE], reumatoid arthritis [RA], inflammatorisk tarmsygdom [IBD]). Undtagelser: stabil vitiligo/psoriasis, hormonerstattet hypotyreose eller velkontrolleret Type 1 diabetes mellitus (HbA1c ≤ 7%).
• Brug af systemiske glukokortikoider (prednison > 10 mg/dag) eller andre immunsuppressiva inden for 14 dage (undtagelser: topikale/inhalerede steroider, adrenal substitutionsterapi).
• Modtagelse af større organkirurgi, svær traume eller invasive tandlægeprocedurer (f.eks. tandudtrækning, tandimplantat) inden for 4 uger før første administration af CAR-M, eller planlagt elektiv kirurgi i løbet af studieperioden.
• Aktiv autoimmun sygdom eller historie med recidiverende autoimmun sygdom (undtagen velkontrolleret Type 1 diabetes mellitus; hypotyreose håndterbar med alene hormonerstattelsesterapi; eller dermatologiske tilstande, der ikke kræver systemisk behandling, f.eks. vitiligo eller psoriasis).
• Tilstedeværelse af aktiv infektion, der kræver systemisk antiinfektiv behandling.
• Positiv graviditetstest hos kvinder i den fertile alder (WOCBP).
• Afvisning af at bruge effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 1 år efter behandling.