Eine Phase-I-Plattformstudie von zielbasiert gescreenten CAR-Makrophagen zur Behandlung fortgeschrittener maligner Tumore

Einschlusskriterien:

• Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung, ohne Geschlechtsbeschränkung.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter fortgeschrittener solider Tumor (teilweise Laborergebnisse sind akzeptabel):

HER2-positiv: IHC 3+ oder IHC 2+ mit ISH+ PSMA+++: Intensitätsscore 2+ mit Anteil ≥ 30%, oder Intensitätsscore 3+ mit Anteil ≥ 10% FAP+++: Intensitätsscore 2+ mit Anteil ≥ 30%, oder Intensitätsscore 3+ mit Anteil ≥ 10%

Krankheitsstatus:

Probanden (HER2-gerichtet): Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor, die refraktär auf oder unverträglich gegenüber einer DS-8201-Behandlung sind.

Probanden (PSMA-gerichtet): Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor, die refraktär auf oder unverträglich gegenüber einer Erst- oder Zweitlinientherapie sind.

Probanden (FAP-gerichtet): Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor, die refraktär auf oder unverträglich gegenüber einer Erst- oder Zweitlinientherapie sind.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus von 0 bis 2.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten (vom Prüfarzt beurteilt).
• Ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt:

Hämatologisch: Hämoglobin ≥ 90 g/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥ 80 × 10⁹/L Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Aspartat-Aminotransferase (AST) / Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen) Nieren: Serumkreatinin ≤ 1 × ULN, oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) Herz: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% (beurteilt durch ECHO oder MUGA) Pankreas: Serumamylase / Lipase ≤ 1,5 × ULN

• Elektrolyte: Korrigierte Kalzium-, Kalium- und Magnesiumspiegel im Normalbereich.
• Probanden müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1 aufweisen.
• Ausreichender venöser Zugang für Apherese ohne Kontraindikationen.
• Verträglichkeit von G-CSF: Keine Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim oder seinen Biosimilars.
• Probanden müssen den Zweck, die Art, die Methoden und die potenziellen Nebenwirkungen der Studie vollständig verstehen und freiwillig an der Studie teilnehmen sowie die Einwilligungserklärung vor Beginn aller Studienverfahren unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber CAR-M oder einem seiner Hilfsstoffe.
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegenüber Filgrastim (G-CSF) oder Tocilizumab.
• Bekannte Vorgeschichte von Substanzmissbrauch.
• Eine Vorgeschichte von ≥ Grad 3 immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) oder ≥ Grad 2 immunvermittelter Myokarditis nach vorheriger Immuntherapie.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, außer folgenden Bedingungen: unkomplizierte Harnwegsinfektion (UTI) (afebril und nach 3-tägiger Antibiotikatherapie abgeklungen) oder bakterielle Pharyngitis (durch GAS-Test bestätigt und mit geeigneten Antibiotika behandelt).
• HIV-Infektion, aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (HBV-DNA > obere Grenze des Normalbereichs [ULN]) oder aktive Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion (HCV-RNA > ULN).
• Vorgeschichte von bösartigen Neubildungen außer den folgenden in den letzten 5 Jahren:

Heilbare bösartige Neubildungen (z.B. Basalzellkarzinom, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses/Brust oder kutaner Plattenepithelkarzinom).

• Bösartige Neubildungen mit günstiger Prognose (z.B. papilläres Schilddrüsenkarzinom, Carcinoma in situ der Haut oder Brust), unabhängig davon, ob sie geheilt wurden oder nicht.
• Einnahme anderer Prüfpräparate oder Therapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von CAR-M oder laufende Teilnahme an der Sicherheitsnachbeobachtungsphase anderer Prüfpräparate oder Therapien.
• Vorhandensein von schweren, nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Frakturen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von CAR-M.
• Vorgeschichte von Substanzmissbrauch oder psychischen Störungen.
• Vorgeschichte schwerer Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Akute Ereignisse: Myokardinfarkt, Schlaganfall oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten.
• Thromboembolie: Symptomatische tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie (DVT/PE) innerhalb von 6 Monaten (sofern nicht unter stabiler Antikoagulationstherapie).
• Arrhythmie: Ventrikuläre Arrhythmie, die eine Intervention erfordert, oder Grad II-III atrioventrikulärer Block.
• Bestätigte Lungenfibrose, interstitielle Pneumonitis, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis oder schwere Lungenfunktionsstörung.
• Für Patienten mit vorheriger Behandlung: ≥ Grad 2 hämatologische Toxizität oder ≥ Grad 3 nicht-hämatologische Toxizität gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, außer Toxizitäten, die vom Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko eingestuft werden (z.B. Alopezie, Grad 2 periphere Neuropathie).
• Liegenbleibende Katheter/Drainagen (außer zentralvenöse Katheter).
• Zentralnervensystem (ZNS)-Störungen: Epilepsie, Schlaganfall, Demenz oder Autoimmunerkrankungen mit ZNS-Beteiligung.
• Aktive oder unbehandelte Gehirn- oder ZNS-Störungen, einschließlich Hirnmetastasen, die sich nach Strahlentherapie nicht ≥ 8 Wochen stabilisiert haben, symptomatische Hirnmetastasen oder zytologisch bestätigte karzinomatöse Meningitis.

Schwere Immundefizienz.

• Vorgeschichte früherer Transplantation: Allogene Stammzelltransplantation oder solide Organtransplantation.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert (Prednisondosis > 10 mg/Tag oder Äquivalent).
• Vorgeschichte von Hochrisiko-Autoimmunerkrankungen mit Wiederholungspotenzial (z.B. systemischer Lupus erythematodes [SLE], rheumatoide Arthritis [RA], entzündliche Darmerkrankung [IBD]). Ausnahmen: Stabiles Vitiligo/Psoriasis, hormonersetzte Hypothyreose oder gut kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus (HbA1c ≤ 7%).
• Anwendung von systemischen Glukokortikoiden (Prednison > 10 mg/Tag) oder anderen Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen (Ausnahmen: topische/inhalative Steroide, Nebennierenersatztherapie).
• Durchführung von größeren Organoperationen, schweren Traumata oder invasiven zahnärztlichen Eingriffen (z.B. Zahnextraktion, Zahnimplantation) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von CAR-M oder geplante elektive Chirurgie während des Studienzeitraums.
• Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte rezidivierender Autoimmunerkrankung (ausgenommen gut kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus; Hypothyreose, die allein mit Hormonersatztherapie behandelbar ist; oder dermatologische Erkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, z.B. Vitiligo oder Psoriasis).
• Vorhandensein einer aktiven Infektion, die eine systemische Antiinfektiva-Therapie erfordert.
• Positiver Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP).
• Verweigerung der Anwendung wirksamer Verhütungsmaßnahmen vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 1 Jahr nach der Behandlung.