Une étude de plateforme de phase I de CAR-macrophages sélectionnés sur cible pour le traitement de tumeurs malignes avancées
Une étude de plateforme de Phase I de CAR-macrophages sélectionnés sur base ciblée pour le traitement de tumeurs malignes avancées
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude adopte un design d'essai clinique de plateforme à dose croissante, monobras, en ouvert et monocentrique, qui est construit sur la base d'un système de délivrance par vecteur adénoviral. L'objectif principal de cet essai est d'évaluer systématiquement la sécurité, la tolérance, les profils pharmacocinétiques et l'activité antitumorale préliminaire de l'injection expérimentale de CAR-M (récepteur d'antigène chimérique-macrophage) chez des patients atteints de tumeurs solides avancées. Le produit investigational cible plusieurs antigènes spécifiques, y compris, mais sans s'y limiter, HER2 (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), PSMA (antigène membranaire spécifique de la prostate) et FAP (protéine d'activation des fibroblastes).
L'essai est conçu pour être mis en œuvre de manière basée sur des cohortes, avec des critères d'inclusion stricts et des procédures de sélection pour garantir la rationalité et la scientificité du regroupement des cohortes. Plus précisément, tous les participants potentiels subiront d'abord un dépistage complet, qui comprend principalement deux aspects essentiels : la détection de l'antigène cible et la confirmation de l'indication. Pour la détection de l'antigène cible, des techniques de détection qualifiées seront utilisées pour vérifier le niveau d'expression de l'antigène cible dans le tissu tumoral du patient ou dans des échantillons connexes, en s'assurant que la tumeur du patient exprime l'antigène cible correspondant ciblé par l'injection de CAR-M dans la cohorte. Pour la confirmation de l'indication, le diagnostic clinique du patient, le stade de la tumeur, les antécédents de traitement antérieur et d'autres données cliniques pertinentes seront examinés en détail pour confirmer que le patient répond aux exigences d'indication de tumeur solide avancée correspondant à la cohorte.
Seuls les patients qui réussissent à la fois le dépistage de l'antigène cible et le dépistage de l'indication seront inclus dans la cohorte correspondante selon la relation de correspondance entre l'antigène qu'ils expriment et l'indication. Chaque cohorte se concentrera sur l'évaluation de l'injection expérimentale de CAR-M ciblant un antigène spécifique chez des patients atteints de tumeurs solides avancées correspondantes, et le processus d'escalade de dose sera réalisé étape par étape conformément aux protocoles d'essai prédéfinis, afin de clarifier progressivement la plage de dose sûre, les caractéristiques pharmacocinétiques et l'effet antitumoral préliminaire du produit dans différentes populations.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Première phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Ning Li
- Numéro de téléphone: 8613581809307
- E-mail: lining@cicams.ac.cn
Lieux d'étude
-
-
-
Beijing, Chine, 100000
- National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Contact:
- LI-NING
- Numéro de téléphone: 010-87788713
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âgé de 18 à 75 ans (inclus) au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé, sans restriction de sexe.
- Tumeur solide avancée confirmée histologiquement ou cytologiquement (les résultats partiels de tests de laboratoire sont acceptables) :
HER2-positif : IHC 3+ ou IHC 2+ avec ISH+ PSMA+++ : Score d'intensité 2+ avec une proportion ≥ 30 %, ou score d'intensité 3+ avec une proportion ≥ 10 % FAP+++ : Score d'intensité 2+ avec une proportion ≥ 30 %, ou score d'intensité 3+ avec une proportion ≥ 10 %
État de la maladie :
Sujets (ciblés HER2) : Patients atteints d'une tumeur solide avancée réfractaire ou intolérante au traitement par DS-8201.
Sujets (ciblés PSMA) : Patients atteints d'une tumeur solide avancée réfractaire ou intolérante au traitement de première ou deuxième ligne.
Sujets (ciblés FAP) : Patients atteints d'une tumeur solide avancée réfractaire ou intolérante au traitement de première ou deuxième ligne.
- État général selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
- Espérance de vie d'au moins 3 mois (évaluée par l'investigateur).
- Fonction organique adéquate, définie comme suit :
Hématologique : Hémoglobine ≥ 90 g/L, numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 80 × 10⁹/L Hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; aspartate aminotransférase (AST) / alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN chez les patients avec métastases hépatiques) Rénale : Créatinine sérique ≤ 1 × LSN, ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculée par la formule de Cockcroft-Gault) Cardiaque : Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % (évaluée par ECHO ou MUGA) Pancréatique : Amylase sérique / lipase ≤ 1,5 × LSN
- Électrolytes : Niveaux de calcium corrigé, potassium et magnésium dans les limites normales.
- Les sujets doivent avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST version 1.1.
- Accès veineux adéquat pour l'aphérèse sans contre-indications.
- Tolérance au G-CSF : Pas d'antécédent d'hypersensibilité sévère au filgrastim ou à ses biosimilaires.
- Les sujets doivent comprendre pleinement l'objectif, la nature, les méthodes et les réactions indésirables potentielles de l'étude, et participer volontairement à l'étude et signer le formulaire de consentement éclairé avant le début de toute procédure de l'étude.
Critères d'exclusion :
- Hypersensibilité connue au CAR-M ou à l'un de ses excipients.
- Antécédent d'hypersensibilité sévère au filgrastim (G-CSF) ou au tocilizumab.
- Antécédent connu d'abus de substances.
- Antécédent d'événements indésirables liés à l'immunité (irAEs) de grade ≥ 3 ou de myocardite liée à l'immunité de grade ≥ 2 suite à une immunothérapie antérieure.
- Infection active nécessitant un traitement systémique, sauf pour les conditions suivantes : infection urinaire non compliquée (sans fièvre et résolue après 3 jours d'antibiothérapie) ou pharyngite bactérienne (confirmée par test GAS et traitée avec des antibiotiques appropriés).
- Infection par le VIH, infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (ADN du VHB > limite supérieure de la normale [LSN]), ou infection active par le virus de l'hépatite C (VHC) (ARN du VHC > LSN).
- Antécédent de néoplasme malin autre que les suivants au cours des 5 dernières années :
Néoplasmes malins curables (par exemple, carcinome basocellulaire, carcinome in situ du col de l'utérus/sein, ou carcinome épidermoïde cutané).
- Néoplasmes malins de pronostic favorable (par exemple, carcinome papillaire de la thyroïde, carcinome in situ de la peau ou du sein), qu'ils aient été guéris ou non.
- Administration d'autres médicaments ou thérapies expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première administration de CAR-M, ou participation en cours à la période de suivi de sécurité d'autres médicaments ou thérapies expérimentaux.
- Présence de plaies, ulcères ou fractures graves non cicatrisés dans les 4 semaines précédant la première administration de CAR-M.
- Antécédent d'abus de substances ou de troubles psychiatriques.
- Antécédent de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves, y compris mais sans s'y limiter :
- Événements aigus : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, ou insuffisance cardiaque de classe III-IV selon la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois.
- Thromboembolie : thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire (TVP/EP) symptomatique dans les 6 mois (sauf sous traitement anticoagulant stable).
- Arythmie : arythmie ventriculaire nécessitant une intervention ou bloc auriculo-ventriculaire de grade II-III.
- Fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle, pneumoconiose, pneumonie radique ou dysfonction pulmonaire sévère confirmée.
- Pour les patients avec un traitement antérieur : toxicité hématologique de grade ≥ 2 ou toxicité non hématologique de grade ≥ 3 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (NCI-CTCAE) v5.0, sauf pour les toxicités jugées sans risque pour la sécurité par l'investigateur (par exemple, alopécie, neuropathie périphérique de grade 2).
- Cathéters/tubes de drainage permanents (à l'exclusion des cathéters veineux centraux).
- Troubles du système nerveux central (SNC) : épilepsie, accident vasculaire cérébral, démence, ou maladies auto-immunes impliquant le SNC.
- Troubles cérébraux ou du SNC actifs ou non traités, y compris métastases cérébrales qui ne se sont pas stabilisées pendant ≥ 8 semaines après la radiothérapie, métastases cérébrales symptomatiques, ou méningite carcinomateuse confirmée cytologiquement.
Immunodéficience sévère.
- Antécédent de transplantation antérieure : greffe de cellules souches allogéniques ou transplantation d'organe solide.
- Maladie auto-immune active nécessitant une immunosuppression systémique (dose de prednisone > 10 mg/jour ou équivalent).
- Antécédent de maladies auto-immunes à haut risque avec un potentiel de récidive (par exemple, lupus érythémateux systémique [LES], polyarthrite rhumatoïde [PR], maladie inflammatoire de l'intestin [MII]). Exceptions : vitiligo/psoriasis stable, hypothyroïdie sous substitution hormonale, ou diabète de type 1 bien contrôlé (HbA1c ≤ 7 %).
- Utilisation de glucocorticoïdes systémiques (prednisone > 10 mg/jour) ou d'autres immunosuppresseurs dans les 14 jours (exceptions : stéroïdes topiques/inhalés, thérapie de remplacement surrénalienne).
- Chirurgie majeure d'organe, traumatisme sévère, ou procédures dentaires invasives (par exemple, extraction dentaire, implantation dentaire) dans les 4 semaines précédant la première administration de CAR-M, ou chirurgie élective planifiée pendant la période de l'étude.
- Maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune récurrente (à l'exclusion du diabète de type 1 bien contrôlé ; hypothyroïdie gérable uniquement par substitution hormonale ; ou affections dermatologiques ne nécessitant pas de traitement systémique, par exemple, vitiligo ou psoriasis).
- Présence d'une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique.
- Test de grossesse positif chez les femmes en âge de procréer (WOCBP).
- Refus d'utiliser des mesures contraceptives efficaces du moment du consentement éclairé jusqu'à 1 an après le traitement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Cohort 1 : Administration en dose fractionnée
Dose totale : 5,0×10⁹ cellules Jour 1 : 50 % de la dose totale Jour 7 : les 50 % restants de la dose [uniquement si aucun syndrome rénal chronique/néphrotoxicité ≥ Grade 2 n'est observé après la première dose]
|
IV
|
|
Expérimental: Cohorte 2 : Administration en bolus
Dose totale : 5.0×10⁹ cellules Jour 1 : Dose complète
|
IV
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Incidence des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Dans les 28 jours suivant la première perfusion
|
Incidence et caractéristiques des DLT évaluées selon le NCI CTCAE v5.0.
La période d'observation des DLT est de 28 jours après l'infusion.
|
Dans les 28 jours suivant la première perfusion
|
|
Incidence des événements indésirables (EI)
Délai: De la signature du CIF jusqu'à 24 mois après la dernière perfusion.
|
Incidence et sévérité des événements indésirables émergents du traitement (TEAEs) classés selon NCI CTCAE v5.0.
|
De la signature du CIF jusqu'à 24 mois après la dernière perfusion.
|
|
Déterminer et caractériser le régime posologique optimal (dose complète vs. dose fractionnée).
Délai: Jour 0, Jour 7, Jour 14
|
La dose fractionnée est supérieure pour le dosage optimal des CAR-M : elle atténue les toxicités aiguës (par exemple, les réponses cytokiniques) via une activation immunitaire graduelle, maintient une expansion robuste des cellules CAR-M et une persistance in vivo, et améliore la sécurité chez les patients à haut risque.
La dose complète permet une efficacité thérapeutique rapide dans les cohortes à faible risque avec une fonction organique intacte.
Les régimes optimaux sont adaptés au statut de base/aux indications du patient, validés via des essais de dose-escalade pour équilibrer sécurité et activité antitumorale.
|
Jour 0, Jour 7, Jour 14
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Pour obtenir les caractéristiques pharmacocinétiques (PK) de l'injection de CAR-M (ciblant HER2, PSMA, FAP, etc.) chez l'humain.
Délai: Jour 0, Jour 7, Jour 14, Jour 21, Jour 28
|
Évaluation quantitative du nombre de copies du transgène CAR dans les cellules sanguines périphériques
|
Jour 0, Jour 7, Jour 14, Jour 21, Jour 28
|
|
Cytokines sériques de l'injection de CAR-M (ciblant HER2, PSMA, FAP, etc.) chez l'humain.
Délai: 0 heures, 6 heures, 24 heures et 72 heures après chaque perfusion.
|
Les taux sériques d'IL-2, d'IL-4, d'IL-6, d'IL-10, d'IFN-γ, de TNF-α et d'IL-17 seront mesurés comme biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) systémiques et prédicteurs potentiels du syndrome de libération des cytokines (CRS).
|
0 heures, 6 heures, 24 heures et 72 heures après chaque perfusion.
|
|
Infiltration du microenvironnement tumoral (TME)
Délai: 24 heures après la perfusion, jour 7 (activité maximale), jour 28 et jour 90
|
Des biopsies tumorales seront prélevées pour évaluer l'infiltration des CAR-M dans le microenvironnement tumoral.
|
24 heures après la perfusion, jour 7 (activité maximale), jour 28 et jour 90
|
|
Surveillance dynamique de l'expression de la cible
Délai: Phase de sélection, Jour 28, Jour 90
|
Les variations dynamiques de l'expression de HER2, PSMA et FAP (variation du score H en IHC) seront analysées en tant que biomarqueurs pharmacodynamiques (PD), tandis que le statut d'expression cible à l'état basal sera utilisé comme critère d'éligibilité.
|
Phase de sélection, Jour 28, Jour 90
|
|
TRO (Taux de Réponse Objective)
Délai: Jour 28, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12
|
La proportion de participants qui atteignent une réponse complète (RC) ou une réponse partielle (RP) comme meilleure réponse globale, évaluée selon RECIST v1.1.
|
Jour 28, Mois 3, Mois 6, Mois 9, Mois 12
|
|
DOR (Durée de réponse)
Délai: Jour 28、Mois 3、Mois 6、Mois 9、Mois 12
|
Le temps écoulé entre la première preuve documentée de réponse complète (RC) ou de réponse partielle (RP) et la progression de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité.
|
Jour 28、Mois 3、Mois 6、Mois 9、Mois 12
|
|
DCR (Taux de Contrôle de la Maladie)
Délai: Jour 28、Mois 3、Mois 6、Mois 9、Mois 12
|
La proportion de participants qui obtiennent une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) comme meilleure réponse globale, selon RECIST v1.1.
|
Jour 28、Mois 3、Mois 6、Mois 9、Mois 12
|
|
PFS (Survie sans progression)
Délai: Jour 28、Mois 3、Mois 6、Mois 9、Mois 12
|
le délai entre le début du traitement (ou la randomisation, le cas échéant) et la première progression documentée de la maladie ou le décès, quelle qu'en soit la cause, survenant en premier.
|
Jour 28、Mois 3、Mois 6、Mois 9、Mois 12
|
Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Ning Li, Dr, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- NCC5975
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .