Платформенное исследование I фазы CAR-макрофагов, отобранных на основе целевого скрининга, для лечения распространенных злокачественных опухолей

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет (включительно) на момент подписания формы информированного согласия, без ограничений по полу.
• Гистологически или цитологически подтвержденная распространенная солидная опухоль (допустимы частичные результаты лабораторных исследований):

HER2-положительная: ИГХ 3+ или ИГХ 2+ с ISH+ PSMA+++: Интенсивность 2+ с долей ≥ 30% или интенсивность 3+ с долей ≥ 10% FAP+++: Интенсивность 2+ с долей ≥ 30% или интенсивность 3+ с долей ≥ 10%

Статус заболевания:

Пациенты (HER2-направленные): Пациенты с распространенной солидной опухолью, рефрактерные к лечению DS-8201 или не переносящие его.

Пациенты (PSMA-направленные): Пациенты с распространенной солидной опухолью, рефрактерные к лечению первой или второй линии или не переносящие его.

Пациенты (FAP-направленные): Пациенты с распространенной солидной опухолью, рефрактерные к лечению первой или второй линии или не переносящие его.

• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2.
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев (по оценке исследователя).
• Адекватная функция органов, определяемая следующим образом:

Гематологическая: Гемоглобин ≥ 90 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 80 × 10⁹/л Печеночная: Общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); аспартатаминотрансфераза (АСТ) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печени) Почечная: Сывороточный креатинин ≤ 1 × ВГН или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) Сердечная: Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% (оценивается с помощью ЭхоКГ или МУГА) Поджелудочная железа: Сывороточная амилаза / липаза ≤ 1,5 × ВГН

• Электролиты: Уровни скорректированного кальция, калия и магния в пределах нормы.
• У пациентов должна быть хотя бы одна измеримая по RECIST версии 1.1.
• Адекватный венозный доступ для афереза без противопоказаний.
• Переносимость Г-КСФ: Отсутствие в анамнезе тяжелой гиперчувствительности к филграстиму или его биоаналогам.
• Пациенты должны полностью понимать цель, характер, методы и потенциальные побочные реакции исследования, добровольно участвовать в исследовании и подписать информированное согласие до начала любых исследовательских процедур.

Критерии исключения:

• Известная гиперчувствительность к CAR-M или любому из его вспомогательных веществ.
• В анамнезе тяжелая гиперчувствительность к филграстиму (Г-КСФ) или тоцилизумабу.
• Известный анамнез злоупотребления психоактивными веществами.
• В анамнезе иммуноопосредованные нежелательные явления (irAEs) ≥ 3 степени или иммуноопосредованный миокардит ≥ 2 степени после предшествующей иммунотерапии.
• Активная инфекция, требующая системной терапии, за исключением следующих состояний: неосложненная инфекция мочевыводящих путей (ИМП) (афебрильная и разрешившаяся после 3 дней антибактериальной терапии) или бактериальный фарингит (подтвержденный тестом на GAS и пролеченный соответствующими антибиотиками).
• ВИЧ-инфекция, активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) (ДНК HBV > верхней границы нормы [ВГН]) или активная инфекция вирусом гепатита C (HCV) (РНК HCV > ВГН).
• В анамнезе злокачественные новообразования, кроме следующих, в течение последних 5 лет:

Излечимые злокачественные новообразования (например, базальноклеточный рак, карцинома in situ шейки матки/молочной железы или плоскоклеточный рак кожи).

• Злокачественные новообразования с благоприятным прогнозом (например, папиллярный рак щитовидной железы, карцинома in situ кожи или молочной железы), независимо от того, были ли они излечены.
• Получение других исследуемых препаратов или терапий в течение 4 недель до первого введения CAR-M или текущее участие в периоде наблюдения за безопасностью других исследуемых препаратов или терапий.
• Наличие тяжелых незаживающих ран, язв или переломов в течение 4 недель до первого введения CAR-M.
• В анамнезе злоупотребление психоактивными веществами или психические расстройства.
• В анамнезе тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая, но не ограничиваясь:
• Острые события: инфаркт миокарда, инсульт или сердечная недостаточность III-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев.
• Тромбоэмболия: симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии (ТГВ/ТЭЛА) в течение 6 месяцев (если не на стабильной антикоагулянтной терапии).
• Аритмия: желудочковая аритмия, требующая вмешательства, или атриовентрикулярная блокада II-III степени.
• Подтвержденный фиброз легких, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, лучевой пневмонит или тяжелая легочная дисфункция.
• Для пациентов с предшествующим лечением: гематологическая токсичность ≥ 2 степени или негематологическая токсичность ≥ 3 степени по Общей терминологии критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) v5.0, за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска безопасности (например, алопеция, периферическая нейропатия 2 степени).
• Дренажные трубки/катетеры (за исключением центральных венозных катетеров).
• Заболевания центральной нервной системы (ЦНС): эпилепсия, инсульт, деменция или аутоиммунные заболевания с вовлечением ЦНС.
• Активные или нелеченные заболевания головного мозга или ЦНС, включая метастазы в головной мозг, не стабилизировавшиеся в течение ≥ 8 недель после лучевой терапии, симптомные метастазы в головной мозг или цитологически подтвержденный карциноматозный менингит.

Тяжелый иммунодефицит.

• В анамнезе трансплантация: аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация солидных органов.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессии (доза преднизолона > 10 мг/сут или эквивалент).
• В анамнезе аутоиммунные заболевания высокого риска с потенциалом рецидива (например, системная красная волчанка [СКВ], ревматоидный артрит [РА], воспалительное заболевание кишечника [ВЗК]). Исключения: стабильный витилиго/псориаз, гипотиреоз на заместительной гормональной терапии или хорошо контролируемый сахарный диабет 1 типа (HbA1c ≤ 7%).
• Применение системных глюкокортикоидов (преднизолон > 10 мг/сут) или других иммуносупрессантов в течение 14 дней (исключения: местные/ингаляционные стероиды, заместительная терапия надпочечников).
• Проведение обширных операций на органах, тяжелая травма или инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зуба, имплантация зубов) в течение 4 недель до первого введения CAR-M или плановая операция в период исследования.
• Активное аутоиммунное заболевание или рецидивирующее аутоиммунное заболевание в анамнезе (за исключением хорошо контролируемого сахарного диабета 1 типа; гипотиреоза, контролируемого только заместительной гормональной терапией; или дерматологических состояний, не требующих системной терапии, например, витилиго или псориаза).
• Наличие активной инфекции, требующей системной противомикробной терапии.
• Положительный тест на беременность у женщин детородного возраста.
• Отказ от использования эффективных контрацептивных мер с момента информированного согласия до 1 года после лечения.