Faza I badania platformowego ukierunkowanych na cel makrofagów CAR w leczeniu zaawansowanych nowotworów złośliwych

Kryteria włączenia:

• Wiek 18–75 lat (włącznie) w momencie podpisania formularza świadomej zgody, bez ograniczeń płci.
• Zaawansowany guz lity potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (dopuszczalne częściowe wyniki badań laboratoryjnych):

HER2-dodatni: IHC 3+ lub IHC 2+ z ISH+ PSMA+++: Wynik intensywności 2+ z odsetkiem ≥ 30% lub wynik intensywności 3+ z odsetkiem ≥ 10% FAP+++: Wynik intensywności 2+ z odsetkiem ≥ 30% lub wynik intensywności 3+ z odsetkiem ≥ 10%

Status choroby:

Pacjenci (celowanie w HER2): Pacjenci z zaawansowanym guzem litym, u których leczenie DS-8201 jest nieskuteczne lub nietolerowane.

Pacjenci (celowanie w PSMA): Pacjenci z zaawansowanym guzem litym, u których leczenie pierwszego lub drugiego rzutu jest nieskuteczne lub nietolerowane.

Pacjenci (celowanie w FAP): Pacjenci z zaawansowanym guzem litym, u których leczenie pierwszego lub drugiego rzutu jest nieskuteczne lub nietolerowane.

• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2.
• Przewidywana długość życia co najmniej 3 miesiące (ocenione przez badacza).
• Prawidłowa czynność narządów, zdefiniowana następująco:

Hematologiczne: Hemoglobina ≥ 90 g/L, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, liczba płytek krwi ≥ 80 × 10⁹/L Wątrobowe: Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) Nerkowe: Kreatynina w surowicy ≤ 1 × GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) Sercowe: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% (oceniona za pomocą ECHO lub MUGA) Trzustkowe: Amylaza/lipaza w surowicy ≤ 1,5 × GGN

• Elektrolity: Poziom wapnia skorygowanego, potasu i magnezu w zakresie normy.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z definicją RECIST w wersji 1.1.
• Dostępność żylna do aferezy bez przeciwwskazań.
• Tolerancja G-CSF: Brak wywiadu ciężkiej nadwrażliwości na filgrastym lub jego biosymilary.
• Pacjenci muszą w pełni zrozumieć cel, charakter, metody i potencjalne działania niepożądane badania, dobrowolnie uczestniczyć w badaniu i podpisać formularz świadomej zgody przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na CAR-M lub którykolwiek z jego składników pomocniczych.
• Wywiad ciężkiej nadwrażliwości na filgrastym (G-CSF) lub tocilizumab.
• Znany wywiad nadużywania substancji.
• Wywiad ≥ stopnia 3 działań niepożądanych związanych z układem odpornościowym (irAEs) lub ≥ stopnia 2 immunologicznego zapalenia mięśnia sercowego po wcześniejszej immunoterapii.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego, z wyjątkiem następujących stanów: niepowikłane zakażenie układu moczowego (ZUM) (bezgorączkowe i ustąpione po 3 dniach antybiotykoterapii) lub bakteryjne zapalenie gardła (potwierdzone testem GAS i leczone odpowiednimi antybiotykami).
• Zakażenie HIV, aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (DNA HBV > górna granica normy [GGN]) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (RNA HCV > GGN).
• Wywiad nowotworu złośliwego innego niż następujące w ciągu ostatnich 5 lat:

Wyleczalne nowotwory złośliwe (np. rak podstawnokomórkowy, rak in situ szyjki macicy/piersi lub rak płaskonabłonkowy skóry).

• Nowotwory złośliwe o korzystnym rokowaniu (np. rak brodawkowaty tarczycy, rak in situ skóry lub piersi), niezależnie od tego, czy zostały wyleczone.
• Przyjmowanie innych leków lub terapii badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką CAR-M lub trwający udział w okresie obserwacji bezpieczeństwa innych leków lub terapii badawczych.
• Obecność ciężkich, niegojących się ran, owrzodzeń lub złamań w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką CAR-M.
• Wywiad nadużywania substancji lub zaburzeń psychicznych.
• Wywiad ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie ograniczając się do:
• Ostre zdarzenia: zawał mięśnia sercowego, udar lub niewydolność serca w klasie III–IV według New York Heart Association (NYHA) w ciągu 6 miesięcy.
• Zatorowość zakrzepowo-zatorowa: objawowa zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna (DVT/PE) w ciągu 6 miesięcy (chyba że przy stabilnej terapii przeciwzakrzepowej).
• Arytmia: arytmia komorowa wymagająca interwencji lub blok przedsionkowo-komorowy II–III stopnia.
• Potwierdzone włóknienie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica, popromienne zapalenie płuc lub ciężka niewydolność płucna.
• Dla pacjentów po wcześniejszym leczeniu: ≥ stopnia 2 toksyczność hematologiczna lub ≥ stopnia 3 toksyczność niehematologiczna według Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, z wyjątkiem toksyczności uznanej przez badacza za niosącą ryzyko bezpieczeństwa (np. łysienie, neuropatia obwodowa stopnia 2).
• Obecne cewniki/dreny (z wyłączeniem cewników centralnych).
• Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN): padaczka, udar, demencja lub choroby autoimmunologiczne obejmujące OUN.
• Aktywne lub nieleczone zaburzenia mózgu lub OUN, w tym przerzuty do mózgu, które nie ustabilizowały się przez ≥ 8 tygodni po radioterapii, objawowe przerzuty do mózgu lub cytologicznie potwierdzone zapalenie opon mózgowych o etiologii nowotworowej.

Ciężki niedobór odporności.

• Wywiad wcześniejszego przeszczepu: allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu stałego.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego (dawka prednizonu > 10 mg/dzień lub równoważna).
• Wywiad wysokiego ryzyka chorób autoimmunologicznych z potencjałem nawrotu (np. toczeń rumieniowaty układowy [SLE], reumatoidalne zapalenie stawów [RA], nieswoiste zapalenia jelit [IBD]). Wyjątki: stabilna bielactwo/łuszczyca, niedoczynność tarczycy zastępowana hormonalnie lub dobrze kontrolowana cukrzyca typu 1 (HbA1c ≤ 7%).
• Stosowanie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów (prednizon > 10 mg/dzień) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni (wyjątki: steroidy miejscowe/wziewne, terapia zastępcza nadnerczy).
• Przeprowadzenie poważnej operacji narządu, ciężkiego urazu lub inwazyjnych zabiegów stomatologicznych (np. ekstrakcja zęba, implantacja dentystyczna) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką CAR-M lub planowana operacja elektywna w okresie badania.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna lub wywiad nawracającej choroby autoimmunologicznej (z wyłączeniem dobrze kontrolowanej cukrzycy typu 1; niedoczynności tarczycy, którą można kontrolować samą terapią zastępczą; lub schorzeń dermatologicznych niewymagających leczenia ogólnoustrojowego, np. bielactwa lub łuszczycy).
• Obecność aktywnej infekcji wymagającej ogólnoustrojowej terapii przeciwzakaźnej.
• Dodatni test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP).
• Odmowa stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych od momentu świadomej zgody do 1 roku po leczeniu.