Kohdeperusteisesti seulottujen CAR-makrofagien vaiheen I alustatutkimus edenneiden pahanlaatuisten kasvainten hoidossa
Kohdennettujen CAR-makrofagien seulontaan perustuva vaiheen I alustatutkimus edistyneiden pahanlaatuisten kasvainten hoidossa
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus hyödyntää yksihaaraista, avoimen leiman, yksikeskuksista, annoksen nostoalustan kliinistä koesuunnitelmaa, joka on rakennettu adenovirusvektoritoimitusjärjestelmään perustuen. Tämän kokeen ensisijainen tavoite on systemaattisesti arvioida tutkittavan CAR-M (kimeerinen antigeenireseptori-makrofagi) injektion turvallisuutta, siedettävyyttä, farmakokineettisia profiileja ja alustavaa kasvainvastainta aktiivisuutta potilailla, joilla on edenneitä kiinteitä kasvaimia. Tutkittava tuote kohdistuu useisiin erityisiin antigeeneihin, mukaan lukien mutta ei rajoittuen HER2:een (ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2), PSMA:han (eturauhasen spesifinen kalvoproteiini) ja FAP:aan (fibroblastien aktivointiproteiini).
Koe on suunniteltu toteutettavaksi kohorttipohjaisesti, tiukoin osallistumiskriteerein ja seulontamenetelmin varmistaen kohorttiryhmittelyn järkevyyden ja tieteellisyyden. Erityisesti kaikki mahdolliset osallistujat käyvät ensin läpi kattavan seulonnan, joka pääasiassa sisältää kaksi keskeistä osa-aluetta: kohdeantigeenin havaitseminen ja indikaation vahvistaminen. Kohdeantigeenin havaitsemiseksi käytetään päteviä havaitsemistekniikoita potilaan kasvainkudoksessa tai liittyvissä näytteissä olevan kohdeantigeenin ilmentymistason varmistamiseksi, varmistaen, että potilaan kasvain ilmentää vastaavaa kohdeantigeenia, johon kohdistuu CAR-M-injektio kyseisessä kohortissa. Indikaation vahvistamiseksi potilaan kliinistä diagnoosia, kasvainvaihetta, aiempaa hoitohistoriaa ja muita asiaankuuluvia kliinisiä tietoja tarkastellaan yksityiskohtaisesti vahvistaakseen, että potilas täyttää edenneen kiinteän kasvaimen indikaatiovaatimukset, jotka vastaavat kohorttia.
Vain potilaat, jotka läpäisevät sekä kohdeantigeenin seulonnan että indikaation seulonnan, otetaan mukaan vastaavaan kohorttiin heidän ilmentämänsä kohdeantigeenin ja indikaation vastaavuussuhteen mukaisesti. Jokainen kohortti keskittyy arvioimaan tutkittavaa CAR-M-injektiota, joka kohdistuu tiettyyn antigeeniin potilailla, joilla on vastaavia edenneitä kiinteitä kasvaimia, ja annoksen nostoprosessi suoritetaan vaiheittain ennalta määritettyjen koeohjelmien mukaisesti, jotta tuotteen turvallinen annosalue, farmakokineettiset ominaisuudet ja alustava kasvainvastainen vaikutus eri väestöryhmissä voidaan asteittain selventää.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Varhainen vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ning Li
- Puhelinnumero: 8613581809307
- Sähköposti: lining@cicams.ac.cn
Opiskelupaikat
-
-
-
Beijing, Kiina, 100000
- National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
-
Ottaa yhteyttä:
- LI-NING
- Puhelinnumero: 010-87788713
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällytyskriteerit:
- Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien) tietoisuuteen perustuvan suostumuksen allekirjoitushetkellä, ilman sukupuolirajoituksia.
- Histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt kiinteä kasvain (osittaiset laboratoriotestitulokset hyväksytään):
HER2-positiivinen: IHC 3+ tai IHC 2+ ISH+:llä PSMA+++: Intensiteettipistemäärä 2+ osuudella ≥ 30 % tai intensiteettipistemäärä 3+ osuudella ≥ 10 % FAP+++: Intensiteettipistemäärä 2+ osuudella ≥ 30 % tai intensiteettipistemäärä 3+ osuudella ≥ 10 %
Taudin tila:
Potilaat (HER2-kohdennettu): Edistyneen kiinteän kasvaimen potilaat, jotka ovat refraktoorisia tai eivät siedä DS-8201-hoitoa.
Potilaat (PSMA-kohdennettu): Edistyneen kiinteän kasvaimen potilaat, jotka ovat refraktoorisia tai eivät siedä ensimmäisen tai toisen linjan hoitoa.
Potilaat (FAP-kohdennettu): Edistyneen kiinteän kasvaimen potilaat, jotka ovat refraktoorisia tai eivät siedä ensimmäisen tai toisen linjan hoitoa.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–2.
- Elinajanodote vähintään 3 kuukautta (tutkijan arvioimana).
- Riittävä elinten toiminta, määritelty seuraavasti:
Hematologinen: Hemoglobiini ≥ 90 g/L, absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, verihiutaleiden määrä ≥ 80 × 10⁹/L Hepaattinen: Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ylärajan normaaliarvo (ULN); aspartaattiaminotransferaasi (AST) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN maksan etäpesäkkeiden potilailla) Renaalinen: Seerumin kreatiniini ≤ 1 × ULN tai kreatiniinin puhdistus (CrCl) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) Kardiologinen: Vasemman kammion poiskuljetosuhde (LVEF) ≥ 50 % (ECHO- tai MUGA-tutkimuksella arvioitu) Pankreaattinen: Seerumin amylaasi / lipaasi ≤ 1,5 × ULN
- Elektrolyytit: Korjattu kalsium-, kalium- ja magnesiumpitoisuudet normaaleissa rajoissa.
- Potilailla on oltava vähintään yksi mitattava leesio RECIST-versio 1.1:n määritelmän mukaisesti.
- Riittävä laskimopääsy aferesisiin ilman kontraindikaatioita.
- G-CSF:n siedettävyys: Ei historiaa vakavasta yliherkkyydestä filgrastimiin tai sen biosimilareihin.
- Potilaiden on ymmärrettävä täysin tutkimuksen tarkoitus, luonne, menetelmät ja mahdolliset haittareaktiot, ja heidän on osallistuttava tutkimukseen vapaaehtoisesti ja allekirjoitettava tietoisuuteen perustuva suostumus ennen minkään tutkimustoimenpiteiden aloittamista.
Poissulkemiskriteerit:
- Tunnettu yliherkkyys CAR-M:lle tai mille tahansa sen apuaineista.
- Historia vakavasta yliherkkyydestä filgrastimiin (G-CSF) tai tosilizumabiin.
- Tunnettu historia päihderiippuvuudesta.
- Historia ≥ asteen 3 immuunivälitteisistä haittatapahtumista (irAEs) tai ≥ asteen 2 immuunivälitteisestä myokardiitista aiemman immunohoidon jälkeen.
- Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa, lukuun ottamatta seuraavia tiloja: yksinkertainen virtsatieinfektio (UTI) (kuumeeton ja parantunut 3 päivän antibioottihoidon jälkeen) tai bakteerinen faryngiitti (GAS-testauksella varmistettu ja hoidettu sopivilla antibiooteilla).
- HIV-infektio, aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (HBV-DNA > ylärajan normaaliarvo [ULN]) tai aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio (HCV-RNA > ULN).
- Historia muusta pahanlaatuisesta kasvaimesta kuin seuraavista viimeisen 5 vuoden aikana:
Parantuvat pahanlaatuiset kasvaimet (esim. basaliosolusyöpä, kohdunkaulan/rinnan in situ -karsinooma tai ihoon rajoittunut levyepiteelisyöpä).
- Pahanlaatuiset kasvaimet, joilla on suotuisa ennuste (esim. papillaaarinen kilpirauhassyöpä, ihon tai rinnan in situ -karsinooma), riippumatta siitä, onko ne parannettu vai ei.
- Muiden tutkittavien lääkkeiden tai hoitojen saanti 4 viikkoa ennen CAR-M:n ensimmäistä annostelua tai meneillään oleva osallistuminen muiden tutkittavien lääkkeiden tai hoitojen turvallisuusseurantajaksoon.
- Vakavien, parantumattomien haavojen, haavaumien tai murtumien esiintyminen 4 viikkoa ennen CAR-M:n ensimmäistä annostelua.
- Historia päihderiippuvuudesta tai psyykkisistä häiriöistä.
- Historia vakavista sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:
- Akuutit tapahtumat: sydäninfarkti, aivohalvaus tai New York Heart Association (NYHA) luokan III–IV sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä.
- Tromboembolia: oireellinen syvä laskimotukos tai keuhkoembolia (DVT/PE) 6 kuukauden sisällä (ellei vakaa antikoagulanttihoidossa).
- Arytmia: kammioarytmia, joka vaatii toimenpidettä, tai aste II–III atrioventrikulaarinen blokkaus.
- Varmistettu keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkokuume, pneumokonioosi, säteilykeuhkokuume tai vakava keuhkotoiminnan häiriö.
- Potilaille, joilla on aiempaa hoitoa: ≥ asteen 2 hematologinen myrkyllisyys tai ≥ asteen 3 ei-hematologinen myrkyllisyys National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0:n mukaan, lukuun ottamatta myrkyllisyyksiä, jotka tutkija katsoo olevan turvallisuusriskittömiä (esim. kaljuus, asteen 2 hermoston ääreisosien neuropatia).
- Jäykät katetrit/valtimoputket (keskuslaskimokatetreita lukuun ottamatta).
- Keskushermoston (CNS) häiriöt: epilepsia, aivohalvaus, dementia tai autoimmuunisairaudet, jotka vaikuttavat keskushermostoon.
- Aktiiviset tai hoidamattomat aivo- tai keskushermoston häiriöt, mukaan lukien aivometastaasit, jotka eivät ole vakiintuneet ≥ 8 viikkoa sädehoidon jälkeen, oireelliset aivometastaasit tai sytologisesti varmistettu karsinoominen meningitis.
Vakava immuunipuutos.
- Historia aiemmasta siirrosta: allogeeninen kantasolusolusiirto tai kiinteän elimen siirto.
- Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä immunosupressiota (prednisolon annos > 10 mg/vrk tai vastaava).
- Historia korkean riskin autoimmuunisairauksista, joilla on toistumispotentiaalia (esim. systeeminen lupus erythematosus [SLE], reumatoidi artriitti [RA], tulehduksellinen suolistosairaus [IBD]). Poikkeukset: vakaa vitiligo/psoriasis, hormonikorvaushoidolla hoidettu kilpirauhasen vajaatoiminta tai hyvin kontrolloitu tyypin 1 diabetes (HbA1c ≤ 7 %).
- Systeemisten glukokortikoidien (prednisolon > 10 mg/vrk) tai muiden immunosupressanttien käyttö 14 päivän sisällä (poikkeukset: paikalliset/inhalaatiosteroidit, lisämunuaishormonikorvaushoito).
- Suuren elimen leikkaus, vakava trauma tai invasiiviset hammastoimenpiteet (esim. hammaspoisto, hammasimplantti) 4 viikkoa ennen CAR-M:n ensimmäistä annostelua tai suunniteltu sähköleikkaus tutkimusjakson aikana.
- Aktiivinen autoimmuunisairaus tai historia toistuvasta autoimmuunisairaudesta (lukuun ottamatta hyvin kontrolloitua tyypin 1 diabetes; kilpirauhasen vajaatoiminta, jota voidaan hoitaa pelkällä hormonikorvaushoidolla; tai ihosairauksia, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa, esim. vitiligo tai psoriasis).
- Aktiivisen infektion esiintyminen, joka vaatii systeemistä anti-infektiivista hoitoa.
- Positiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP).
- Kieltäytyminen tehokkaiden ehkäisykeinojen käytöstä tietoisuuteen perustuvan suostumuksen hetkestä aina hoitoon asti 1 vuoden kuluttua.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1: Jaettu annostelu
Kokonaisannos: 5,0×10⁹ solua Päivä 1: 50 % kokonaisannoksesta Päivä 7: Loput 50 % annoksesta [vain, jos ensimmäisen annoksen jälkeen ei havaita ≥2. asteen kroonista munuaissyndroomaa/nefrotoksisuutta]
|
IV
|
|
Kokeellinen: Kohortti 2: Bolusannostelu
Kokonaisannos: 5,0×10⁹ solua Päivä 1: Täysi annos
|
IV
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annosrajoittavien myrkyllisyyksien (DLT) esiintyvyys
Aikaikkuna: Ensimmäisen infuusion jälkeen 28 päivän kuluessa
|
DLT:iden esiintyminen ja ominaisuudet luokiteltu NCI CTCAE v5.0:n mukaan.
DLT-havaintojakso on 28 päivää infuusion jälkeen.
|
Ensimmäisen infuusion jälkeen 28 päivän kuluessa
|
|
Haittatapahtumien (AEs) ilmaantuvuus
Aikaikkuna: ICF:n allekirjoittamisesta aina 24 kuukautta viimeisen infuusion jälkeen.
|
Hoidon aikana esiintyvien haittatapahtumien (TEAE) esiintyvyys ja vakavuus NCI CTCAE v5.0:n mukaisesti luokiteltuna.
|
ICF:n allekirjoittamisesta aina 24 kuukautta viimeisen infuusion jälkeen.
|
|
Määritä ja kuvaile optimaalinen annostelujärjestelmä (täysi annos vs. jaettu annos).
Aikaikkuna: Päivä 0, Päivä 7, Päivä 14
|
Jakaa annos on parempi CAR-M:n optimaaliseen annosteluun: se lievittää akuutteja myrkyllisyyksiä (esim. sytokiinivasteet) vähittäisen immuuniaktivointion kautta, ylläpitää vankkaa CAR-M-solujen kasvua ja pysyvyyttä elävissä olosuhteissa, sekä parantaa turvallisuutta korkean riskin potilailla.
Koko annos mahdollistaa nopean terapeuttisen tehon matalan riskin ryhmissä, joilla on ehjä elintoiminta.
Optimaaliset hoitosuunnitelmat räätälöidään potilaan perustilaan/indikaatioihin, ja ne vahvistetaan annoksenkorotuskokeilla turvallisuuden ja kasvainvastaisen toiminnan tasapainon saavuttamiseksi.
|
Päivä 0, Päivä 7, Päivä 14
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Ihmisissä tapahtuvan CAR-M (kohdennetaan HER2:ta, PSMA:ta, FAP:ia jne.) ruiskutuksen farmakokinetiikan (PK) ominaisuuksien saavuttamiseksi.
Aikaikkuna: Päivä 0, Päivä 7, Päivä 14, Päivä 21, Päivä 28
|
Kvantitatiivinen arviointi CAR-transgeenin kopioluvusta perifeerisissä verisoluissa
|
Päivä 0, Päivä 7, Päivä 14, Päivä 21, Päivä 28
|
|
Ihmisille annettujen CAR-M-pistosten (HER2-, PSMA-, FAP-kohdennettujen ym.) seerumin sytokiinit.
Aikaikkuna: 0 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 72 tuntia jokaisen infuusion jälkeen.
|
IL-2:n, IL-4:n, IL-6:n, IL-10:n, IFN-γ:n, TNF-α:n ja IL-17:n seerumitasot mitataan systemaattisina farmakodynaamisina (PD) biomarkkereina ja mahdollisina sytokiinivapautusoireyhtymän (CRS) ennustetekijöinä.
|
0 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 72 tuntia jokaisen infuusion jälkeen.
|
|
Tumori-mikroympäristön (TME) tunkeutuminen
Aikaikkuna: 24 tuntia infuusion jälkeen, päivä 7 (huippuaktiviteetti), päivä 28 ja päivä 90
|
Tumoribiopsiat kerätään arvioimaan CAR-M-infiltraatiota kasvainympäristössä.
|
24 tuntia infuusion jälkeen, päivä 7 (huippuaktiviteetti), päivä 28 ja päivä 90
|
|
Kohdelausekkeen dynaaminen seuranta
Aikaikkuna: Seulontavaihe, Päivä 28, Päivä 90
|
HER2:n, PSMA:n ja FAP:n dynaamisia muutoksia (IHC H-pisteytyksen vaihtelua) analysoidaan farmakodynaamisina (PD) biomarkkereina, kun taas perustason kohdeekspressiotilaa käytetään kelpoisuuskriteerinä.
|
Seulontavaihe, Päivä 28, Päivä 90
|
|
ORR (Objektiivinen vasteprosentti)
Aikaikkuna: Päivä 28, Kuukausi 3, Kuukausi 6, Kuukausi 9, Kuukausi 12
|
Osallistujien osuus, joka saavuttaa täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) parhaana kokonaisvasteenaan, arvioituna RECIST v1.1 -kriteerien mukaisesti.
|
Päivä 28, Kuukausi 3, Kuukausi 6, Kuukausi 9, Kuukausi 12
|
|
VOR (Vastauksen kesto)
Aikaikkuna: Päivä 28、Kuukausi 3、Kuukausi 6、Kuukausi 9、Kuukausi 12
|
Aika ensimmäisestä täydellisen vasteen (CR) tai osittaisen vasteen (PR) dokumentoidusta todisteesta sairauden etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, kumpi tapahtuu ensin.
|
Päivä 28、Kuukausi 3、Kuukausi 6、Kuukausi 9、Kuukausi 12
|
|
DCR (Sairauden hallintataso)
Aikaikkuna: Päivä 28、Kuukausi 3、Kuukausi 6、Kuukausi 9、Kuukausi 12
|
Osallistujien osuus, jotka saavuttavat täydellisen vasteen (CR), osittaisen vasteen (PR) tai vakaata tautia (SD) parhaana kokonaisvasteenaan RECIST v1.1:n mukaisesti.
|
Päivä 28、Kuukausi 3、Kuukausi 6、Kuukausi 9、Kuukausi 12
|
|
PFS (Tautikehityksen vapaa selviytyminen)
Aikaikkuna: Päivä 28、Kuukausi 3、Kuukausi 6、Kuukausi 9、Kuukausi 12
|
Aika hoidon aloittamisesta (tai satunnaistamisesta, mikäli sovellettavissa) ensimmäiseen dokumentoituun taudin etenemiseen tai kuolemaan mistä tahansa syystä, kumpi tapahtuu ensin.
|
Päivä 28、Kuukausi 3、Kuukausi 6、Kuukausi 9、Kuukausi 12
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Ning Li, Dr, Cancer Institute and Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- NCC5975
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .