Fázová I platformní studie cíleně vybraných CAR-makrofágů pro léčbu pokročilých maligních nádorů

Kritéria zařazení:

• Věk 18 až 75 let (včetně) v době podepsání informovaného souhlasu, bez omezení pohlaví.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý solidní tumor (přípustné jsou částečné výsledky laboratorních testů):

HER2-pozitivní: IHC 3+ nebo IHC 2+ s ISH+ PSMA+++: Intenzita skóre 2+ s podílem ≥ 30 %, nebo intenzita skóre 3+ s podílem ≥ 10 % FAP+++: Intenzita skóre 2+ s podílem ≥ 30 %, nebo intenzita skóre 3+ s podílem ≥ 10 %

Stav onemocnění:

Subjekty (zaměřené na HER2): Pacienti s pokročilým solidním tumorem, kteří jsou refrakterní na léčbu DS-8201 nebo ji nesnášejí.

Subjekty (zaměřené na PSMA): Pacienti s pokročilým solidním tumorem, kteří jsou refrakterní na léčbu první nebo druhé linie nebo ji nesnášejí.

Subjekty (zaměřené na FAP): Pacienti s pokročilým solidním tumorem, kteří jsou refrakterní na léčbu první nebo druhé linie nebo ji nesnášejí.

• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2.
• Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce (podle posouzení vyšetřovatele).
• Dostatečná funkce orgánů, definovaná následovně:

Hematologická: Hemoglobin ≥ 90 g/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l, počet trombocytů ≥ 80 × 10⁹/l Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); aspartátaminotransferáza (AST) / alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami) Ledvinná: Sérový kreatinin ≤ 1 × ULN, nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (vypočteno podle vzorce Cockcroft-Gault) Srdeční: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % (hodnoceno ECHO nebo MUGA) Pankreatická: Sérová amyláza / lipáza ≤ 1,5 × ULN

• Elektrolyty: Hladiny korigovaného vápníku, draslíku a hořčíku v normálním rozmezí.
• Subjekty musí mít alespoň jedno měřitelné ložisko podle definice RECIST verze 1.1.
• Dostatečný žilní přístup pro aferézu bez kontraindikací.
• Snášenlivost G-CSF: Žádná anamnéza těžké přecitlivělosti na filgrastim nebo jeho biosimilární přípravky.
• Subjekty musí plně pochopit účel, povahu, metody a potenciální nežádoucí reakce studie a dobrovolně se studie zúčastnit a podepsat informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních procedur.

Kritéria vyloučení:

• Známá přecitlivělost na CAR-M nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Anamnéza těžké přecitlivělosti na filgrastim (G-CSF) nebo tocilizumab.
• Známá anamnéza zneužívání návykových látek.
• Anamnéza imunitně zprostředkovaných nežádoucích příhod (irAEs) ≥ stupně 3 nebo imunitně zprostředkované myokarditidy ≥ stupně 2 po předchozí imunoterapii.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, s výjimkou následujících stavů: nekomplikovaná infekce močových cest (IMC) (bez horečky a vyléčená po 3 dnech antibiotické léčby) nebo bakteriální faryngitida (potvrzená testem GAS a léčená vhodnými antibiotiky).
• Infekce HIV, aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (HBV DNA > horní hranice normálu [ULN]) nebo aktivní infekce virem hepatitidy C (HCV) (HCV RNA > ULN).
• Anamnéza maligního novotvaru jiného než následující v posledních 5 letech:

Léčitelné maligní novotvary (např. bazaliom, karcinom in situ děložního hrdla/prsu nebo spinocelulární karcinom kůže).

• Maligní novotvary s příznivou prognózou (např. papilární karcinom štítné žlázy, karcinom in situ kůže nebo prsu), bez ohledu na to, zda byly vyléčeny nebo ne.
• Podání jiných experimentálních léčiv nebo terapií do 4 týdnů před prvním podáním CAR-M, nebo pokračující účast v bezpečnostním sledovacím období jiných experimentálních léčiv nebo terapií.
• Přítomnost těžkých, nehojících se ran, vředů nebo zlomenin do 4 týdnů před prvním podáním CAR-M.
• Anamnéza zneužívání návykových látek nebo psychiatrických poruch.
• Anamnéza těžkých kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění, včetně, ale ne pouze:
• Akutní příhody: infarkt myokardu, cévní mozková příhoda nebo srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III-IV do 6 měsíců.
• Tromboembolismus: symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie (DVT/PE) do 6 měsíců (pokud není na stabilní antikoagulační léčbě).
• Arytmie: komorová arytmie vyžadující intervenci nebo atrioventrikulární blok II.-III. stupně.
• Potvrzená plicní fibróza, intersticiální pneumonitida, pneumokonióza, radiační pneumonitida nebo těžká plicní dysfunkce.
• U pacientů s předchozí léčbou: hematologická toxicita ≥ stupně 2 nebo nehematologická toxicita ≥ stupně 3 podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, s výjimkou toxicit, které vyšetřovatel považuje za nepředstavující bezpečnostní riziko (např. alopecie, periferní neuropatie stupně 2).
• Trvalé katétry/drenážní trubice (s výjimkou centrálních žilních katétrů).
• Poruchy centrálního nervového systému (CNS): epilepsie, cévní mozková příhoda, demence nebo autoimunitní onemocnění postihující CNS.
• Aktivní nebo neléčené onemocnění mozku nebo CNS, včetně mozkových metastáz, které se nestabilizovaly po ≥ 8 týdnech po radioterapii, symptomatických mozkových metastáz nebo cytologicky potvrzené karcinomatózní meningitidy.

Těžká imunodeficience.

• Anamnéza předchozí transplantace: alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace solidního orgánu.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresi (dávka prednisonu > 10 mg/den nebo ekvivalent).
• Anamnéza vysoce rizikových autoimunitních onemocnění s potenciálem recidivy (např. systémový lupus erythematodes [SLE], revmatoidní artritida [RA], zánětlivé onemocnění střev [IBD]). Výjimky: stabilní vitiligo/psoriáza, hormonálně substituovaná hypotyreóza nebo dobře kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu (HbA1c ≤ 7 %).
• Užívání systémových glukokortikoidů (prednison > 10 mg/den) nebo jiných imunosupresiv do 14 dnů (výjimky: topické/inhalované steroidy, substituční terapie nadledvin).
• Podstoupení velké operace orgánu, těžkého traumatu nebo invazivních zubních výkonů (např. extrakce zubu, zubní implantace) do 4 týdnů před prvním podáním CAR-M, nebo plánovaná elektivní operace během studie.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza recidivujícího autoimunitního onemocnění (s výjimkou dobře kontrolovaného diabetu mellitus 1. typu; hypotyreózy zvládnutelné pouze hormonální substituční terapií; nebo kožních stavů nevyžadujících systémovou léčbu, např. vitiligo nebo psoriáza).
• Přítomnost aktivní infekce vyžadující systémovou antiinfekční terapii.
• Pozitivní těhotenský test u žen v reprodukčním věku (WOCBP).
• Odmítnutí použití účinných antikoncepčních opatření od okamžiku informovaného souhlasu až do 1 roku po léčbě.