Um Estudo de Fase I em Plataforma de Macrófagos CAR Rastreados por Alvos para o Tratamento de Tumores Malignos Avançados

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado, sem restrição de género.
• Tumor sólido avançado confirmado histológica ou citologicamente (resultados parciais de testes laboratoriais são aceitáveis):

HER2-positivo: IHC 3+ ou IHC 2+ com ISH+ PSMA+++: Pontuação de intensidade 2+ com proporção ≥ 30%, ou pontuação de intensidade 3+ com proporção ≥ 10% FAP+++: Pontuação de intensidade 2+ com proporção ≥ 30%, ou pontuação de intensidade 3+ com proporção ≥ 10%

Estado da doença:

Sujeitos (alvo HER2): Pacientes com tumor sólido avançado que são refratários ou intolerantes ao tratamento com DS-8201.

Sujeitos (alvo PSMA): Pacientes com tumor sólido avançado que são refratários ou intolerantes ao tratamento de primeira ou segunda linha.

Sujeitos (alvo FAP): Pacientes com tumor sólido avançado que são refratários ou intolerantes ao tratamento de primeira ou segunda linha.

• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses (avaliada pelo investigador).
• Função orgânica adequada, definida da seguinte forma:

Hematológica: Hemoglobina ≥ 90 g/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, contagem de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L Hepática: Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); aspartato aminotransferase (AST) / alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN em pacientes com metástases hepáticas) Renal: Creatinina sérica ≤ 1 × ULN, ou clearance de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault) Cardíaca: Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ 50% (avaliada por ECHO ou MUGA) Pancreática: Amilase sérica / lipase ≤ 1,5 × ULN

• Eletrólitos: Níveis de cálcio corrigido, potássio e magnésio dentro do intervalo normal.
• Os sujeitos devem ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pela RECIST Versão 1.1.
• Acesso venoso adequado para aférese sem contraindicações.
• Tolerabilidade ao G-CSF: Sem histórico de hipersensibilidade grave ao filgrastim ou seus biossimilares.
• Os sujeitos devem compreender totalmente o objetivo, natureza, métodos e potenciais reações adversas do estudo, e participar voluntariamente do estudo e assinar o consentimento informado antes do início de quaisquer procedimentos do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ao CAR-M ou a qualquer dos seus excipientes.
• Histórico de hipersensibilidade grave ao filgrastim (G-CSF) ou tocilizumab.
• Histórico conhecido de abuso de substâncias.
• Histórico de eventos adversos relacionados com o sistema imunitário (irAEs) ≥ Grau 3 ou miocardite relacionada com o sistema imunitário ≥ Grau 2 após imunoterapia prévia.
• Infeção ativa que requeira terapia sistémica, exceto nas seguintes condições: infeção do trato urinário (ITU) não complicada (afebril e resolvida após 3 dias de terapia antibiótica) ou faringite bacteriana (confirmada por teste GAS e tratada com antibióticos apropriados).
• Infeção por VIH, infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) (DNA do VHB > limite superior do normal [ULN]), ou infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC) (RNA do VHC > ULN).
• Histórico de neoplasia maligna diferente das seguintes nos últimos 5 anos:

Neoplasias malignas curáveis (por exemplo, carcinoma basocelular, carcinoma in situ do colo do útero/mama, ou carcinoma de células escamosas cutâneo).

• Neoplasias malignas com prognóstico favorável (por exemplo, carcinoma papilar da tiroide, carcinoma in situ da pele ou mama), independentemente de terem sido curadas ou não.
• Receção de outros medicamentos ou terapias experimentais nas 4 semanas anteriores à primeira administração de CAR-M, ou participação contínua no período de seguimento de segurança de outros medicamentos ou terapias experimentais.
• Presença de feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas nas 4 semanas anteriores à primeira administração de CAR-M.
• Histórico de abuso de substâncias ou perturbações psiquiátricas.
• Histórico de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves, incluindo mas não limitado a:
• Eventos agudos: enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral ou insuficiência cardíaca Classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) dentro de 6 meses.
• Tromboembolismo: trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar (TVP/EP) dentro de 6 meses (exceto se em terapia anticoagulante estável).
• Arritmia: arritmia ventricular que requeira intervenção ou bloqueio auriculoventricular Grau II-III.
• Fibrose pulmonar confirmada, pneumonite intersticial, pneumoconiose, pneumonite por radiação ou disfunção pulmonar grave.
• Para pacientes com tratamento prévio: toxicidade hematológica ≥ Grau 2 ou toxicidade não hematológica ≥ Grau 3 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE) v5.0, exceto toxicidades consideradas sem risco de segurança pelo investigador (por exemplo, alopecia, neuropatia periférica Grau 2).
• Cateteres/tubos de drenagem permanentes (excluindo cateteres venosos centrais).
• Perturbações do sistema nervoso central (SNC): epilepsia, acidente vascular cerebral, demência ou doenças autoimunes envolvendo o SNC.
• Perturbações cerebrais ou do SNC ativas ou não tratadas, incluindo metástases cerebrais que não estabilizaram por ≥ 8 semanas após radioterapia, metástases cerebrais sintomáticas ou meningite carcinomatosa confirmada citologicamente.

Imunodeficiência grave.

• Histórico de transplante prévio: transplante alogénico de células estaminais ou transplante de órgãos sólidos.
• Doença autoimune ativa que requeira imunossupressão sistémica (dose de prednisona > 10 mg/dia ou equivalente).
• Histórico de doenças autoimunes de alto risco com potencial de recorrência (por exemplo, lúpus eritematoso sistémico [LES], artrite reumatoide [AR], doença inflamatória intestinal [DII]). Exceções: vitiligo/psoríase estáveis, hipotiroidismo com reposição hormonal ou diabetes mellitus tipo 1 bem controlada (HbA1c ≤ 7%).
• Uso de glicocorticoides sistémicos (prednisona > 10 mg/dia) ou outros imunossupressores dentro de 14 dias (exceções: esteroides tópicos/inalados, terapia de reposição adrenal).
• Realização de cirurgia de órgão principal, trauma grave ou procedimentos dentários invasivos (por exemplo, extração dentária, implantação dentária) nas 4 semanas anteriores à primeira administração de CAR-M, ou cirurgia eletiva planeada durante o período do estudo.
• Doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune recorrente (excluindo diabetes mellitus tipo 1 bem controlada; hipotiroidismo controlável apenas com terapia de reposição hormonal; ou condições dermatológicas que não requeiram terapia sistémica, por exemplo, vitiligo ou psoríase).
• Presença de infeção ativa que requeira terapia anti-infecciosa sistémica.
• Teste de gravidez positivo em mulheres em idade fértil (WOCBP).
• Recusa em usar medidas contracetivas eficazes desde o momento do consentimento informado até 1 ano após o tratamento.