Un estudio de fase I en plataforma de macrófagos CAR seleccionados por diana para el tratamiento de tumores malignos avanzados

Criterios de inclusión:

• Edad de 18 a 75 años (inclusive) en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado, sin restricción de género.
• Tumor sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente (se aceptan resultados parciales de pruebas de laboratorio):

HER2 positivo: IHC 3+ o IHC 2+ con ISH+ PSMA+++: Puntuación de intensidad 2+ con proporción ≥ 30%, o puntuación de intensidad 3+ con proporción ≥ 10% FAP+++: Puntuación de intensidad 2+ con proporción ≥ 30%, o puntuación de intensidad 3+ con proporción ≥ 10%

Estado de la enfermedad:

Sujetos (dirigido a HER2): Pacientes con tumor sólido avanzado que son refractarios o intolerantes al tratamiento con DS-8201.

Sujetos (dirigido a PSMA): Pacientes con tumor sólido avanzado que son refractarios o intolerantes al tratamiento de primera o segunda línea.

Sujetos (dirigido a FAP): Pacientes con tumor sólido avanzado que son refractarios o intolerantes al tratamiento de primera o segunda línea.

• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
• Expectativa de vida de al menos 3 meses (según evaluación del investigador).
• Función orgánica adecuada, definida como sigue:

Hematológico: Hemoglobina ≥ 90 g/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L Hepático: Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de normalidad (ULN); aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN en pacientes con metástasis hepáticas) Renal: Creatinina sérica ≤ 1 × ULN, o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) Cardíaco: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50% (evaluada por ECHO o MUGA) Pancreático: Amilasa sérica / lipasa ≤ 1,5 × ULN

• Electrolitos: Niveles de calcio corregido, potasio y magnesio dentro del rango normal.
• Los sujetos deben tener al menos una lesión medible según la definición de RECIST Versión 1.1.
• Acceso venoso adecuado para aféresis sin contraindicaciones.
• Tolerabilidad a G-CSF: Sin antecedentes de hipersensibilidad grave a filgrastim o sus biosimilares.
• Los sujetos deben comprender completamente el propósito, la naturaleza, los métodos y las posibles reacciones adversas del estudio, y participar voluntariamente en el estudio y firmar el formulario de consentimiento informado antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio.

Criterios de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a CAR-M o cualquiera de sus excipientes.
• Antecedentes de hipersensibilidad grave a filgrastim (G-CSF) o tocilizumab.
• Antecedentes conocidos de abuso de sustancias.
• Antecedentes de eventos adversos relacionados con la inmunidad (irAE) ≥ Grado 3 o miocarditis relacionada con la inmunidad ≥ Grado 2 tras inmunoterapia previa.
• Infección activa que requiera terapia sistémica, excepto las siguientes condiciones: infección del tracto urinario (ITU) no complicada (afebril y resuelta tras 3 días de terapia antibiótica) o faringitis bacteriana (confirmada por prueba GAS y tratada con antibióticos apropiados).
• Infección por VIH, infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) (ADN del VHB > límite superior de normalidad [ULN]), o infección activa por virus de la hepatitis C (VHC) (ARN del VHC > ULN).
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta de las siguientes en los últimos 5 años:

Neoplasias malignas curables (por ejemplo, carcinoma de células basales, carcinoma in situ del cuello uterino/mama, o carcinoma de células escamosas cutáneo).

• Neoplasias malignas con pronóstico favorable (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma in situ de la piel o mama), independientemente de si han sido curadas o no.
• Recepción de otros fármacos o terapias en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de CAR-M, o participación continua en el período de seguimiento de seguridad de otros fármacos o terapias en investigación.
• Presencia de heridas, úlceras o fracturas graves no cicatrizadas dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de CAR-M.
• Antecedentes de abuso de sustancias o trastornos psiquiátricos.
• Antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves, incluyendo pero no limitado a:
• Eventos agudos: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o insuficiencia cardíaca clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses.
• Tromboembolismo: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar (TVP/EP) sintomática dentro de los 6 meses (a menos que esté en terapia anticoagulante estable).
• Arritmia: arritmia ventricular que requiera intervención o bloqueo auriculoventricular de Grado II-III.
• Fibrosis pulmonar, neumonitis intersticial, neumoconiosis, neumonitis por radiación o disfunción pulmonar grave confirmadas.
• Para pacientes con tratamiento previo: toxicidad hematológica ≥ Grado 2 o toxicidad no hematológica ≥ Grado 3 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer, excepto toxicidades consideradas sin riesgo de seguridad por el investigador (por ejemplo, alopecia, neuropatía periférica de Grado 2).
• Catéteres/tubos de drenaje permanentes (excluyendo catéteres venosos centrales).
• Trastornos del sistema nervioso central (SNC): epilepsia, accidente cerebrovascular, demencia o enfermedades autoinmunes que afecten al SNC.
• Trastornos cerebrales o del SNC activos o no tratados, incluyendo metástasis cerebrales que no se hayan estabilizado durante ≥ 8 semanas tras radioterapia, metástasis cerebrales sintomáticas o meningitis carcinomatosa confirmada citológicamente.

Inmunodeficiencia grave.

• Antecedentes de trasplante previo: trasplante alogénico de células madre o trasplante de órgano sólido.
• Enfermedad autoinmune activa que requiera inmunosupresión sistémica (dosis de prednisona > 10 mg/día o equivalente).
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes de alto riesgo con potencial de recurrencia (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico [LES], artritis reumatoide [AR], enfermedad inflamatoria intestinal [EII]). Excepciones: vitíligo/psoriasis estable, hipotiroidismo con reemplazo hormonal o diabetes mellitus tipo 1 bien controlada (HbA1c ≤ 7%).
• Uso de glucocorticoides sistémicos (prednisona > 10 mg/día) u otros inmunosupresores dentro de los 14 días (excepciones: esteroides tópicos/inhalados, terapia de reemplazo adrenal).
• Recepción de cirugía de órgano mayor, traumatismo grave o procedimientos dentales invasivos (por ejemplo, extracción dental, implantación dental) dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de CAR-M, o cirugía electiva planificada durante el período de estudio.
• Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune recurrente (excluyendo diabetes mellitus tipo 1 bien controlada; hipotiroidismo manejable solo con terapia de reemplazo hormonal; o condiciones dermatológicas que no requieran terapia sistémica, por ejemplo, vitíligo o psoriasis).
• Presencia de infección activa que requiera terapia antiinfecciosa sistémica.
• Prueba de embarazo positiva en mujeres en edad fértil (WOCBP).
• Negativa a usar medidas anticonceptivas efectivas desde el momento del consentimiento informado hasta 1 año después del tratamiento.