En fas I-plattformsstudie av målinriktade CAR-makrofager för behandling av avancerade maligna tumörer

Inklusionskriterier:

• Ålder 18 till 75 år (inklusive) vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret, utan könsbegränsning.
• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad solid tumör (partiella laboratorieresultat är acceptabla):

HER2-positiv: IHC 3+ eller IHC 2+ med ISH+ PSMA+++: Intensitetspoäng 2+ med andel ≥ 30%, eller intensitetspoäng 3+ med andel ≥ 10% FAP+++: Intensitetspoäng 2+ med andel ≥ 30%, eller intensitetspoäng 3+ med andel ≥ 10%

Sjukdomsstatus:

Deltagare (HER2-riktade): Patienter med avancerad solid tumör som är refraktära mot eller intoleranta för DS-8201-behandling.

Deltagare (PSMA-riktade): Patienter med avancerad solid tumör som är refraktära mot eller intoleranta för första- eller andrabehandlingslinjen.

Deltagare (FAP-riktade): Patienter med avancerad solid tumör som är refraktära mot eller intoleranta för första- eller andrabehandlingslinjen.

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 till 2.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader (bedömd av undersökningsledaren).
• Tillräcklig organfunktion, definierad enligt följande:

Hematologisk: Hemoglobin ≥ 90 g/L, absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytantal ≥ 80 × 10⁹/L Hepatisk: Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hos patienter med levermetastaser) Renal: Serumkreatinin ≤ 1 × ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beräknad med Cockcroft-Gault-formeln) Kardial: Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% (bedömd med ECHO eller MUGA) Pankreatisk: Serumamylas/lipas ≤ 1,5 × ULN

• Elektrolyter: Korrigerade kalcium-, kalium- och magnesiumnivåer inom normalt intervall.
• Deltagare måste ha minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1.
• Tillräcklig venös åtkomst för aferes utan kontraindikationer.
• Tolerabilitet för G-CSF: Ingen tidigare svår överkänslighet mot filgrastim eller dess biosimilarer.
• Deltagare måste fullt ut förstå studiens syfte, natur, metoder och potentiella biverkningar, och frivilligt delta i studien samt underteckna det informerade samtyckesformuläret före start av några studieprocedurer.

Exklusionskriterier:

• Känd överkänslighet mot CAR-M eller något av dess hjälpämnen.
• Tidigare svår överkänslighet mot filgrastim (G-CSF) eller tocilizumab.
• Känd historik av substansmissbruk.
• Historik av ≥ Grad 3 immunrelaterade biverkningar (irAEs) eller ≥ Grad 2 immunrelaterad myokardit efter tidigare immunterapi.
• Aktiv infektion som kräver systemisk behandling, med undantag för följande tillstånd: okomplicerad urinvägsinfektion (UTI) (afebril och löst efter 3 dagars antibiotikabehandling) eller bakteriell faryngit (bekräftad med GAS-testning och behandlad med lämpliga antibiotika).
• HIV-infektion, aktiv hepatit B-virusinfektion (HBV-DNA > övre normalgräns [ULN]), eller aktiv hepatit C-virusinfektion (HCV-RNA > ULN).
• Historik av malign neoplasi annan än följande under de senaste 5 åren:

Botbara maligna neoplasi (t.ex. basalcellsarcinom, carcinoma in situ i cervix/bröst, eller kutant skivepitelcarcinom).

• Maligna neoplasi med gynnsam prognos (t.ex. papillärt tyreoideacarcinom, carcinoma in situ i hud eller bröst), oavsett om de har botats eller inte.
• Mottagning av andra undersökta läkemedel eller terapier inom 4 veckor före första dosen av CAR-M, eller pågående deltagande i säkerhetsuppföljningsperioden för andra undersökta läkemedel eller terapier.
• Förekomst av svåra, icke-läkande sår, sår eller frakturer inom 4 veckor före första dosen av CAR-M.
• Historik av substansmissbruk eller psykiatriska störningar.
• Historik av svåra kardiovaskulära och cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:
• Akuta händelser: hjärtinfarkt, stroke eller New York Heart Association (NYHA) klass III-IV hjärtsvikt inom 6 månader.
• Tromboembolism: symtomatisk djup ventrombos eller lungemboli (DVT/PE) inom 6 månader (om inte på stabil antikoagulantsterapi).
• Arytmi: ventrikulär arytmi som kräver intervention eller Grad II-III atrioventrikulärt block.
• Bekräftad lungfibros, interstitiell pneumonit, pneumokonios, strålpneumonit eller svår lungfunktionsnedsättning.
• För patienter med tidigare behandling: ≥ Grad 2 hematologisk toxicitet eller ≥ Grad 3 icke-hematologisk toxicitet enligt National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) v5.0, med undantag för toxiciteter som bedöms inte innebära någon säkerhetsrisk av undersökningsledaren (t.ex. alopeci, Grad 2 perifer neuropati).
• Kvarvarande katetrar/dränage (exklusive centrala venkatetrar).
• Centrala nervsystemet (CNS) störningar: epilepsi, stroke, demens eller autoimmuna sjukdomar som involverar CNS.
• Aktiva eller obehandlade hjärn- eller CNS-störningar, inklusive hjärnmetastaser som inte stabiliserats i ≥ 8 veckor efter strålbehandling, symtomatiska hjärnmetastaser eller cytologiskt bekräftad karcinomatös meningit.

Svår immunbrist.

• Historik av tidigare transplantation: allogen stamcellstransplantation eller transplantation av solida organ.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk immunosuppression (prednisondos > 10 mg/dag eller ekvivalent).
• Historik av högrisk autoimmuna sjukdomar med potential för återfall (t.ex. systemisk lupus erythematosus [SLE], reumatoid artrit [RA], inflammatorisk tarmsjukdom [IBD]). Undantag: stabil vitiligo/psoriasis, hormonersatt hypotyreos, eller välkontrollerad typ 1-diabetes (HbA1c ≤ 7%).
• Användning av systemiska glukokortikoider (prednison > 10 mg/dag) eller andra immunosuppressiva läkemedel inom 14 dagar (undantag: topikala/inhalerade steroider, binyreersättningsterapi).
• Mottagning av större organkirurgi, svårt trauma eller invasiva tandprocedurer (t.ex. tandutdragning, tandimplantation) inom 4 veckor före första dosen av CAR-M, eller planerad elektiv kirurgi under studieperioden.
• Aktiv autoimmun sjukdom eller historik av återkommande autoimmun sjukdom (exklusive välkontrollerad typ 1-diabetes; hypotyreos hanterbar med endast hormonersättningsterapi; eller dermatologiska tillstånd som inte kräver systemisk behandling, t.ex. vitiligo eller psoriasis).
• Förekomst av aktiv infektion som kräver systemisk antiinfektiös behandling.
• Positiv graviditetstest hos kvinnor i fertil ålder (WOCBP).
• Vägran att använda effektiva preventivmedel från tidpunkten för informerat samtycke till 1 år efter behandling.