SYS6043治疗晚期/转移性实体瘤的I/II期临床研究

纳入标准：

1. 年龄在18至75岁之间（含18岁和75岁，以签署知情同意书日期为准）。对于队列2和队列10，年龄超过75岁的受试者符合入组资格。
2. 经组织学或细胞学证实的晚期/不可切除或转移性实体瘤，且在标准全身治疗期间或之后出现疾病复发或进展、对标准治疗不耐受，或无标准治疗可用。
3. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1），至少有一个颅外可测量病灶。对于仅伴有骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）参与者，其入组资格将根据申办方医学监查员的个案讨论和评估决定。
4. 参与者的预期生存期≥3个月。
5. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1，且在入组前28天内未发现状态恶化。对于队列2和队列10，ECOG体能状态评分为2的受试者符合入组资格。
6. 入组前28天内，经超声心动图（ECHO）或放射性核素心室造影（MUGA）评估的左心室射血分数（LVEF）≥50%。

7. 入组前7天内，主要器官功能良好，满足以下要求：

   1. 血液学（采样前7天内未接受全血、红细胞或血小板输注，且未使用造血刺激因子[G-CSF或GM-CSF]、促红细胞生成素[EPO]或血小板生成素[TPO]进行细胞减灭治疗）：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L。
   2. 血液生化：血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）；血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（对于吉尔伯特综合征参与者，可放宽至3×ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（对于肝细胞癌或肝转移参与者，≤5.0×ULN）；血清白蛋白≥30 g/L。
   3. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（适用于未接受抗凝治疗的参与者）；对于接受抗凝治疗的参与者，指标应处于治疗目标范围内且剂量稳定。
8. 任何既往治疗引起的毒性反应已恢复至不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0的≤1级或基线水平（脱发、疲劳、周围神经病变等研究者认为对参与者无安全性风险的毒性除外）。
9. 首次研究药物给药前，既往抗肿瘤治疗有足够的洗脱期。
10. 愿意提供既往切除的肿瘤样本或接受新鲜肿瘤活检，用于检测B7-H3表达水平及其他生物标志物（如无禁忌症）。
11. 对于有生育潜力的女性参与者，随机分组前7天内血清妊娠试验结果必须为阴性。有生育潜力的男性和女性参与者必须同意在研究期间及末次研究药物给药后至少7个月内采取充分的避孕措施；在此期间，女性参与者不得哺乳，男性参与者不得冷冻或捐赠精子，女性参与者不得捐赠或取卵用于个人用途。
12. 充分了解本临床试验并自愿签署书面知情同意书。
13. 标准全身治疗失败的晚期或转移性实体瘤。

排除标准：

1. 既往接受过B7-H3靶向治疗。
2. 既往接受过伊立替康、拓扑替康、任何其他拓扑异构酶I抑制剂（包括研究性TOP1抑制剂）或拓扑异构酶抑制剂抗体药物偶联物（例如，曲妥珠单抗德鲁替康）。此标准仅适用于I期PK扩展和II期队列扩展阶段。
3. 有症状性充血性心力衰竭（CHF）（纽约心脏协会[NYHA]分级II-IV级）或需要治疗的严重心律失常病史。
4. 入组前6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史。
5. 三次12导联心电图（ECG）评估中，使用Fridericia公式校正的平均QT间期（QTcF）延长>470毫秒（ms），男女参与者均适用。
6. 不能或不愿停用已知会延长QT间期的合并用药。
7. 有需要糖皮质激素治疗的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史、当前患有ILD/非感染性肺炎，或筛查期间影像学怀疑此类疾病。
8. 研究治疗开始前3个月内，有潜在的肺部疾病史，包括但不限于肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺病和其他临床显著的肺部损伤，或需要补充氧气。
9. 筛查期间记录或怀疑的任何累及肺部的自身免疫性疾病、结缔组织病或炎症性疾病（例如，类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）。
10. 需要静脉使用抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的未控制感染。
11. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或当前活动性梅毒感染（即梅毒螺旋体抗体[RPR或TRUST]阳性或需要全身治疗的梅毒）。
12. 活动性病毒性肝炎参与者（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性和/或乙型肝炎核心抗体[anti-HBc]阳性且HBV DNA≥1000拷贝/mL或2000 IU/mL；丙型肝炎病毒[HCV]阳性且HCV RNA高于检测下限[LLOQ]）。
13. 哺乳期女性（愿意暂时停止哺乳的女性也被排除），或入组前7天内妊娠试验确认怀孕的女性。
14. 存在脊髓压迫，或临床活动的脑或脑膜转移。中枢神经系统（CNS）转移参与者符合条件，如果：他们既往接受过CNS定向治疗，且在首次给药前至少4周影像学和神经学稳定（即影像学无新发或增大的转移病灶，无需皮质类固醇治疗或维持稳定或递减剂量的皮质类固醇[相当于≤10 mg/天泼尼松]，且无症状）；或他们有无症状的未治疗CNS转移，研究者评估认为无需立即治疗。
15. 入组前3年内有多原发恶性肿瘤病史，除外：充分切除的非黑色素瘤皮肤癌（例如，切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌）；以治愈为目的治疗的原位疾病（例如，宫颈或乳腺原位癌）；以及以治愈为目的治疗的其他实体瘤（例如，浅表性膀胱癌）。
16. 有药物滥用史，或研究者认为可能增加参与者安全风险或干扰参与者参与或评估临床研究的任何其他医学状况。
17. 研究药物首次给药前14天内接受过强效CYP3A4抑制剂或诱导剂，或研究期间需要持续使用此类药物。
18. 已知对研究药物的活性成分或辅料过敏。
19. 存在有临床症状或需要反复引流的胸腔、心包或腹腔积液。
20. 研究者认为参与者不适合入组研究的任何其他原因。