Estudo Clínico de Fase 1/II do SYS6043 no Tratamento de Tumores Sólidos Avançados/Metastáticos

Critérios de Inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos inclusive (com base na data de assinatura do formulário de consentimento informado). Para a Coorte 2 e Coorte 10, participantes com idade superior a 75 anos são elegíveis para inscrição.
2. Tumores sólidos avançados/não ressecáveis ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente, com recidiva ou progressão da doença durante ou após terapia sistémica padrão, intolerância à terapia padrão, ou ausência de terapia padrão disponível.
3. Pelo menos uma lesão mensurável extracraniana de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST v1.1). Para participantes com cancro da próstata metastático resistente à castração (mCRPC) com apenas metástases ósseas, a elegibilidade para inscrição será determinada após discussão e avaliação com o monitor médico do patrocinador caso a caso.
4. Sobrevivência esperada do participante é ≥ 3 meses.
5. Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1, sem deterioração identificada nos 28 dias anteriores à inscrição. Para a Coorte 2 e Coorte 10, participantes com um estado de desempenho ECOG de 2 são elegíveis para inscrição.
6. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50% avaliada por ecocardiografia (ECO) ou ventriculografia radionuclídica (MUGA) nos 28 dias anteriores à inscrição.

7. Função adequada dos órgãos principais, cumprindo os seguintes requisitos nos 7 dias anteriores à inscrição:

   1. Hematologia (sem receção de sangue total, transfusão de glóbulos vermelhos ou plaquetas, e sem administração de fatores estimulantes hematopoiéticos [G-CSF ou GM-CSF], eritropoietina [EPO] ou trombopoietina [TPO] para citorredução nos 7 dias anteriores à recolha da amostra): Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×10⁹/L; Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Bioquímica sanguínea: Creatinina sérica ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN); Bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5×LSN (pode ser alargado para 3×LSN para participantes com síndrome de Gilbert); Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN (≤ 5,0×LSN para participantes com carcinoma hepatocelular ou metástases hepáticas); Albumina sérica ≥ 30 g/L.
   3. Função de coagulação: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e rácio normalizado internacional (INR) ≤ 1,5×LSN (para participantes sem terapia anticoagulante); para participantes sob terapia anticoagulante, os índices devem estar dentro do intervalo alvo terapêutico com dose estável.
8. Reações tóxicas causadas por qualquer terapia prévia recuperaram para ≤ Grau 1 segundo os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 ou níveis basais (exceto alopécia, fadiga, neuropatia periférica e outras toxicidades que o investigador considere não apresentar risco de segurança para o participante).
9. Período de eliminação suficiente para terapias antitumorais prévias antes da primeira administração do fármaco do estudo.
10. Disposição para fornecer amostras tumorais previamente ressecadas ou submeter-se a uma nova biópsia tumoral para deteção dos níveis de expressão de B7-H3 e outros biomarcadores (se não houver contraindicações).
11. Para participantes do sexo feminino com potencial de procriação, o resultado do teste de gravidez sérico nos 7 dias anteriores à randomização deve ser negativo. Participantes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em adotar medidas contracetivas adequadas durante o período do estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do fármaco do estudo; durante este período, as participantes femininas não devem amamentar, os participantes masculinos não devem congelar ou doar espermatozoides, e as participantes femininas não devem doar ou recolher ovócitos para uso pessoal.
12. Compreensão completa deste ensaio clínico e assinatura voluntária de um formulário de consentimento informado escrito.
13. Tumores sólidos avançados ou metastáticos com falha da terapia sistémica padrão.

Critérios de Exclusão:

1. Ter recebido previamente terapia dirigida a B7-H3.
2. Ter recebido previamente irinotecano, topotecano, quaisquer outros inibidores da topoisomerase I (incluindo inibidores experimentais de TOP1), ou conjugados anticorpo-fármaco inibidores da topoisomerase (ex., trastuzumab deruxtecano). Este critério aplica-se apenas às fases de expansão PK da Fase I e expansão de coorte da Fase II.
3. História de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Classe II-IV da New York Heart Association [NYHA]) ou arritmias cardíacas graves que necessitem de tratamento.
4. História de enfarte do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores à inscrição.
5. Intervalo QT corrigido médio prolongado (QTcF) usando a fórmula de Fredericia >470 milissegundos (ms) em três avaliações de eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações, para participantes masculinos e femininos.
6. Incapacidade ou indisposição para interromper medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT.
7. História de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonia não infeciosa que necessite de terapia com glucocorticoides, DPI/pneumonia não infeciosa atual, ou suspeita de tal doença em imagens durante o rastreio.
8. História de doença pulmonar subjacente, incluindo mas não limitada a embolia pulmonar, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) grave, doença pulmonar restritiva, e outros comprometimentos pulmonares clinicamente significativos nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, ou necessidade de oxigénio suplementar.
9. Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória envolvendo os pulmões documentada ou suspeita durante o rastreio (ex., artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.).
10. Infeção não controlada que necessite de antibióticos intravenosos, agentes antivirais ou agentes antifúngicos.
11. Infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou infeção ativa por sífilis atualmente (ou seja, anticorpo Treponema pallidum positivo [RPR ou TRUST] ou sífilis que necessite de terapia sistémica).
12. Participantes com hepatite viral ativa (antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo e/ou anticorpo anti-core da hepatite B [anti-HBc] positivo com DNA do VHB ≥1000 cópias/mL ou 2000 UI/mL; vírus da hepatite C [VHC] positivo com RNA do VHC acima do limite inferior de quantificação [LIQ] do ensaio).
13. Mulheres a amamentar (mulheres dispostas a interromper temporariamente a amamentação também são excluídas), ou mulheres confirmadas grávidas por teste de gravidez nos 7 dias anteriores à inscrição.
14. Presença de compressão medular, ou metástases cerebrais ou meníngeas clinicamente ativas. Participantes com metástases do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis se: tiverem recebido terapia dirigida ao SNC prévia e tiverem estabilidade radiológica e neurológica por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose (ou seja, sem novas lesões metastáticas ou em crescimento em imagens, sem necessidade de terapia com corticosteroides ou manutenção de dose estável ou decrescente de corticosteroides [equivalente a ≤10 mg/dia de prednisona], e sem sintomas); ou tiverem metástases do SNC assintomáticas não tratadas que o investigador avalie como não necessitando de tratamento imediato.
15. História de neoplasias malignas primárias múltiplas nos 3 anos anteriores à inscrição, exceto: cancro de pele não melanoma adequadamente ressecado (ex., cancro de pele basocelular ou espinocelular ressecado); doença in situ tratada com intenção curativa (ex., carcinoma in situ cervical ou mamário); e outros tumores sólidos tratados com intenção curativa (ex., cancro da bexiga superficial).
16. História de abuso de substâncias, ou qualquer outra condição médica que o investigador considere que possa aumentar o risco de segurança para o participante ou interferir com a participação ou avaliação do participante no estudo clínico.
17. Receção de inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 nos 14 dias anteriores à primeira dose do fármaco do estudo, ou necessidade de uso contínuo de tais medicamentos durante o período do estudo.
18. Hipersensibilidade conhecida ao princípio ativo ou excipientes do fármaco do estudo.
19. Presença de derrame pleural, pericárdico ou peritoneal com sintomas clínicos ou que necessite de drenagem repetida.
20. Qualquer outra razão que o investigador considere tornar o participante inadequado para inscrição no estudo.