Estudio Clínico en Fase 1/II de SYS6043 para el Tratamiento de Tumores Sólidos Avanzados/Metastásicos

Criterios de inclusión:

1. Edad comprendida entre 18 y 75 años inclusive (según la fecha de firma del formulario de consentimiento informado). Para las cohortes 2 y 10, los sujetos mayores de 75 años son elegibles para la inscripción.
2. Tumores sólidos avanzados/no resecables o metastásicos confirmados histológica o citológicamente, con recidiva o progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento sistémico estándar, intolerancia al tratamiento estándar, o sin tratamiento estándar disponible.
3. Al menos una lesión extracraneal medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST v1.1). Para los participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con metástasis óseas únicamente, la elegibilidad para la inscripción se determinará tras una discusión y evaluación con el monitor médico del promotor caso por caso.
4. Supervivencia esperada del participante ≥ 3 meses.
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1 sin deterioro identificado en los 28 días previos a la inscripción. Para las cohortes 2 y 10, los sujetos con un estado funcional ECOG de 2 son elegibles para la inscripción.
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% evaluada mediante ecocardiografía (ECO) o ventriculografía con radionúclidos (MUGA) en los 28 días previos a la inscripción.

7. Función adecuada de los órganos principales que cumpla los siguientes requisitos en los 7 días previos a la inscripción:

   1. Hematología (sin recepción de sangre completa, transfusión de glóbulos rojos o plaquetas, y sin administración de factores estimulantes de la hematopoyesis [G-CSF o GM-CSF], eritropoyetina [EPO] o trombopoyetina [TPO] para citorreducción en los 7 días previos a la recogida de la muestra): Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×10⁹/L; Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Bioquímica sanguínea: Creatinina sérica ≤ 1,5×límite superior normal (LSN); Bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5×LSN (puede relajarse a 3×LSN para participantes con síndrome de Gilbert); Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×LSN (≤ 5,0×LSN para participantes con carcinoma hepatocelular o metástasis hepáticas); Albúmina sérica ≥ 30 g/L.
   3. Función de coagulación: Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y cociente internacional normalizado (INR) ≤ 1,5×LSN (para participantes que no reciben terapia anticoagulante); para participantes que reciben terapia anticoagulante, los índices deberán estar dentro del rango objetivo terapéutico con una dosis estable.
8. Las reacciones tóxicas causadas por cualquier terapia previa se han recuperado a ≤ Grado 1 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos (CTCAE) v5.0 o niveles basales (excepto alopecia, fatiga, neuropatía periférica y otras toxicidades que el investigador considere que no suponen un riesgo de seguridad para el participante).
9. Período de lavado suficiente para terapias antitumorales previas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
10. Disposición a proporcionar muestras de tumor resecadas previamente o someterse a una biopsia tumoral fresca para la detección de niveles de expresión de B7-H3 y otros biomarcadores (si no hay contraindicaciones).
11. Para las participantes femeninas con potencial de gestación, el resultado de la prueba de embarazo sérica en los 7 días previos a la aleatorización debe ser negativo. Los participantes masculinos y femeninos con potencial reproductivo deben aceptar adoptar medidas anticonceptivas adecuadas durante el período del estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del fármaco del estudio; durante este período, las participantes femeninas no deben estar amamantando, los participantes masculinos no deben congelar o donar esperma, y las participantes femeninas no deben donar o recuperar ovocitos para uso personal.
12. Tener una comprensión completa de este ensayo clínico y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.
13. Tumores sólidos avanzados o metastásicos con fracaso de la terapia sistémica estándar.

Criterios de exclusión:

1. Recepción previa de terapia dirigida a B7-H3.
2. Recepción previa de irinotecán, topotecán, cualquier otro inhibidor de la topoisomerasa I (incluyendo inhibidores de TOP1 en investigación), o conjugados anticuerpo-fármaco con inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., trastuzumab deruxtecan). Este criterio se aplica solo a las etapas de expansión PK de Fase I y expansión de cohortes de Fase II.
3. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (Clase II-IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA]) o arritmias cardíacas graves que requieran tratamiento.
4. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos a la inscripción.
5. Intervalo QT medio corregido prolongado (QTcF) utilizando la fórmula de Fredericia >470 milisegundos (ms) en tres evaluaciones de electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones, tanto para participantes masculinos como femeninos.
6. Incapacidad o falta de voluntad para suspender medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT.
7. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonía no infecciosa que requiera terapia con glucocorticoides, EPI/neumonía no infecciosa actual, o sospecha de dicha enfermedad en imágenes durante el cribado.
8. Antecedentes de enfermedad pulmonar subyacente, incluyendo pero no limitado a embolia pulmonar, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave, enfermedad pulmonar restrictiva, y otro deterioro pulmonar clínicamente significativo en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio, o necesidad de oxígeno suplementario.
9. Cualquier enfermedad autoinmune, del tejido conectivo o inflamatoria que involucre los pulmones documentada o sospechada durante el cribado (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.).
10. Infección no controlada que requiera antibióticos intravenosos, agentes antivirales o agentes antifúngicos.
11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o infección activa actual por sífilis (es decir, anticuerpo positivo contra Treponema pallidum [RPR o TRUST] o sífilis que requiera terapia sistémica).
12. Participantes con hepatitis viral activa (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo y/o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] positivo con ADN del VHB ≥1000 copias/mL o 2000 UI/mL; virus de la hepatitis C [VHC] positivo con ARN del VHC por encima del límite inferior de cuantificación [LLOQ] del ensayo).
13. Mujeres lactantes (también se excluyen mujeres dispuestas a interrumpir temporalmente la lactancia), o mujeres confirmadas embarazadas por prueba de embarazo en los 7 días previos a la inscripción.
14. Presencia de compresión medular, o metástasis cerebrales o meníngeas clínicamente activas. Los participantes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) son elegibles si: han recibido terapia previa dirigida al SNC y han tenido estabilidad radiológica y neurológica durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis (es decir, sin lesiones metastásicas nuevas o en aumento en imágenes, sin necesidad de terapia con corticosteroides o mantenimiento de una dosis estable o decreciente de corticosteroides [equivalente a ≤10 mg/día de prednisona], y sin síntomas); o tienen metástasis del SNC asintomáticas no tratadas que el investigador evalúe como que no requieren tratamiento inmediato.
15. Antecedentes de neoplasias malignas primarias múltiples en los 3 años previos a la inscripción, excepto: cáncer de piel no melanoma resecado adecuadamente (p. ej., cáncer de piel basal o de células escamosas resecado); enfermedad in situ tratada con intención curativa (p. ej., carcinoma in situ cervical o de mama); y otros tumores sólidos tratados con intención curativa (p. ej., cáncer de vejiga superficial).
16. Antecedentes de abuso de sustancias, o cualquier otra condición médica que el investigador considere que puede aumentar el riesgo de seguridad para el participante o interferir con la participación del participante o la evaluación del estudio clínico.
17. Recepción de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o necesidad de uso continuado de dichos medicamentos durante el período del estudio.
18. Hipersensibilidad conocida al principio activo o excipientes del fármaco del estudio.
19. Presencia de derrame pleural, pericárdico o peritoneal con síntomas clínicos o que requiera drenaje repetido.
20. Cualquier otra razón por la que el investigador considere al participante no apto para la inscripción en el estudio.