Fase 1/II klinisk undersøgelse af SYS6043 til behandling af avancerede/metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. 18 til 75 år inklusive (baseret på datoen for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring).
   For kohorte 2 og kohorte 10 er deltagere over 75 år berettigede til inddrages.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne/ikke-resekable eller metastatiske solide tumorer med sygdomsrecidiv eller progression under eller efter standard systemisk behandling, intolerance over for standardbehandling, eller ingen tilgængelig standardbehandling.
3. Mindst en ekstrakraniel målebar læsion ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).
   For deltagere med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (mCRPC) med kun knoglemetastaser, vil berettigelse til inddrages blive vurderet efter en diskussion og vurdering med sponsorernes medicinske monitor på en case-by-case basis.
4. Forventet overlevelse for deltageren er ≥ 3 måneder.
5. ECOG performance status på 0 eller 1 uden forringelse identificeret inden for 28 dage før inddrages.
   For kohorte 2 og kohorte 10 er deltagere med en ECOG performance status på 2 berettigede til inddrages.
6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% vurderet ved hjertesonografi (ECHO) eller radionuklid ventrikulografi (MUGA) inden for 28 dage før inddrages.

7. Tilstrækkelig funktion af store organer, der opfylder følgende krav inden for 7 dage før inddrages:

   1. Hematologi (ingen modtagelse af fuldblod, røde blodceller eller blodpladetransfusion, og ingen administration af hematopoietiske stimulerende faktorer [G-CSF eller GM-CSF], erythropoietin [EPO] eller thrombopoietin [TPO] til cytoreduktion inden for 7 dage før prøveindsamling):
      Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L;
      Blodpladeantal (PLT) ≥ 100×10⁹/L;
      Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Blodbiokemi:
      Serum kreatinin ≤ 1,5×øvre grænseværdi (ULN);
      Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (kan øges til 3×ULN for deltagere med Gilberts syndrom);
      Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN for deltagere med hepatocellulært karcinom eller levermetastaser);
      Serum albumin ≥ 30 g/L.
   3. Koagulationsfunktion:
      Aktiveret partiel thromboplastin tid (APTT) og international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5×ULN (for deltagere, der ikke modtager antikoagulantbehandling); for deltagere, der modtager antikoagulantbehandling, skal værdierne være inden for det terapeutiske målområde med en stabil dosis.
8. Toksiske reaktioner forårsaget af tidligere behandling er genoprettet til ≤ grad 1 ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 eller baseline-niveauer (undtagen hårtab, træthed, perifer neuropati og andre toksiciteter, som undersøgeren vurderer ikke udgør en sikkerhedsrisiko for deltageren).
9. Tilstrækkelig washout-periode for tidligere anti-tumorbehandlinger før den første studiemedicinadministration.
10. Være villig til at levere tidligere resekerede tumorprøver eller gennemgå en frisk tumorbiopsi til detektion af B7-H3-ekspressionsniveauer og andre biomarkører (hvis der ikke er kontraindikationer).
11. For kvindelige deltagere med barnalderpotentiale skal serum graviditetstestresultatet inden for 7 dage før randomisering være negativt.
    Mandlige og kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at anvende tilstrækkelige præventionsmetoder i løbet af studieperioden og i mindst 7 måneder efter sidste administration af studiemedicinen; i denne periode må kvindelige deltagere ikke amme, mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd, og kvindelige deltagere må ikke donere eller hente ægceller til personligt brug.
12. Have en fuld forståelse af dette kliniske forsøg og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring
13. Fremskredne eller metastatiske solide tumorer med fiasko af standard systemisk behandling

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere modtagelse af B7-H3-målrettet behandling.
2. Tidligere modtagelse af irinotecan, topotecan, andre topoisomerase I-hæmmere (inklusive undersøgte TOP1-hæmmere) eller topoisomerase-hæmmer antistof-lægemiddelkonjugater (f.eks. trastuzumab deruxtecan).
   Dette kriterium gælder kun for fase I PK-udvidelse og fase II kohorteudvidelsesstadier.
3. En historie med symptomatisk kongestivt hjertesvigt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klasse II-IV) eller alvorlige hjertearytmier, der kræver behandling.
4. En historie med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før inddrages.
5. En forlænget korrigeret middel QT-interval (QTcF) ved brug af Fredericia-formlen på >470 millisekunder (ms) på tre 12-leds elektrokardiogram (EKG) vurderinger, for både mandlige og kvindelige deltagere.
6. Ude af stand til eller uvillig til at afbryde samtidig medicinering kendt for at forlænge QT-intervallet.
7. En historie med interstitiel lungesygdom (ILD)/ikke-infektiøs pneumoni, der kræver glukokortikoidbehandling, nuværende ILD/ikke-infektiøs pneumoni, eller mistanke om sådan sygdom på billeddannelse under screening.
8. En historie med underliggende lungesygdom, herunder men ikke begrænset til lungeemboli, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), restriktiv lungesygdom og anden klinisk signifikant lungefunktionsnedsættelse inden for 3 måneder før start på studiemedicinering, eller behov for ilttilskud.
9. Enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk sygdom, der involverer lungerne, der er dokumenteret eller mistænkt under screening (f.eks. reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose, etc.).
10. Ukontrolleret infektion, der kræver intravenøse antibiotika, antivirale midler eller antimykotiske midler.
11. Kendt humant immundefektvirus (HIV) infektion, eller nuværende aktiv syfilisinfektion (dvs. positiv Treponema pallidum antistof [RPR eller TRUST] eller syfilis, der kræver systemisk behandling).
12. Deltagere med aktiv viral hepatitis (positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] og/eller positiv hepatitis B kernantistof [anti-HBc] med HBV DNA ≥1000 kopier/mL eller 2000 IU/mL; positiv hepatitis C virus [HCV] med HCV RNA over den nedre kvantificeringsgrænse [LLOQ] for testen).
13. Ammede kvinder (kvinder, der er villige til midlertidigt at stoppe med at amme, er også ekskluderet), eller kvinder bekræftet gravide ved graviditetstest inden for 7 dage før inddrages.
14. Tilstedeværelse af rygmarvskompression, eller klinisk aktive hjernemetastaser eller meningealmetastaser.
    Deltagere med centralnervesystem (CNS) metastaser er berettigede, hvis: de har modtaget tidligere CNS-retteret behandling og har haft radiologisk og neurologisk stabilitet i mindst 4 uger før første dosis (dvs. ingen nye eller forstørrede metastatiske læsioner på billeddannelse, intet behov for kortikosteroidbehandling eller opretholdelse af en stabil eller reducerende dosis af kortikosteroider [svarende til ≤10 mg/dag prednison], og ingen symptomer); eller de har ubehandlede asymptomatiske CNS-metastaser, som undersøgeren vurderer ikke kræver øjeblikkelig behandling.
15. En historie med multiple primære maligne neoplasmer inden for 3 år før inddrages, undtagen: tilstrækkeligt resekerede ikke-melanom hudkræftformer (f.eks. resekeret basal eller spinocellulær hudkræft); in situ sygdom behandlet med kurativ hensigt (f.eks. cervical eller brystkræft in situ); og andre solide tumorer behandlet med kurativ hensigt (f.eks. overfladisk blærekræft).
16. En historie med stofmisbrug, eller enhver anden medicinsk tilstand, som undersøgeren vurderer kan øge sikkerhedsrisikoen for deltageren eller forstyrre deltagerens deltagelse i eller evaluering af det kliniske studie.
17. Modtagelse af stærke CYP3A4-hæmmere eller induktorer inden for 14 dage før første dosis af studiemedicinen, eller behov for fortsat brug af sådan medicinering i løbet af studieperioden.
18. Kendt overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller hjælpestoffer i studiemedicinen.
19. Tilstedeværelse af pleural, pericardial eller peritoneal effusion med kliniske symptomer eller der kræver gentagen dræning.
20. Enhver anden grund, som undersøgeren vurderer gør deltageren uegnet til inddrages i studiet