SYS6043:n vaiheen 1/II kliininen tutkimus edistyneiden/metastasioituneiden kiinteiden kasvainten hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Ikä 18–75 vuotta (mukaan lukien) (perustuen tiedotettuun suostumukseen allekirjoittamispäivään). Kohorteille 2 ja 10 ovat yli 75-vuotiaat osallistujat kelvollisia rekrytointiin.
2. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu edistynyt/leikkaamaton tai etäpesäkeisiin levinnyt kiinteä syöpä, jolla on taudin uusiutuminen tai eteneminen standardisysteemisen hoidon aikana tai jälkeen, sietokykyongelma standardihoidolle tai ei saatavilla olevaa standardihoidoa.
3. Vähintään yksi kallon ulkopuolinen mitattava leesio Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) -kriteerien mukaisesti. Osallistujille, joilla on etäpesäkeisiin levinnyt kastraatio-resistentti eturauhassyöpä (mCRPC) vain luun etäpesäkkeillä, kelpoisuus rekrytointiin määritetään tapauskohtaisen arvioinnin ja keskustelun jälkeen sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa.
4. Osallistujan ennustettu elossaolo on ≥ 3 kuukautta.
5. ECOG suorituskykytila 0 tai 1 ilman tilan heikkenemistä 28 päivän aikana ennen rekrytointia. Kohorteille 2 ja 10 ovat osallistujat, joilla on ECOG suorituskykytila 2, kelvollisia rekrytointiin.
6. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % ekokardiografian (ECHO) tai radionuklidiventriculografian (MUGA) avulla arvioituna 28 päivän aikana ennen rekrytointia.

7. Pääelinten riittävä toiminta, joka täyttää seuraavat vaatimukset 7 päivän aikana ennen rekrytointia:

   1. Hematologia (ei ole saanut kokoverensiirtoa, punasolusiirtoa tai trombosyyttisiirtoa, eikä hematopoieettisia stimuloivia tekijöitä [G-CSF tai GM-CSF], erytropoetiinia [EPO] tai trombopoetiinia [TPO] sytoreduktiota varten 7 päivän aikana ennen näytteenottoa): Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Trombosyytien lukumäärä (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hemoglobiini (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Veribiokemia: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5×ylärajan normaaliarvo (ULN); Seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5×ULN (voi olla joustettu 3×ULN:aan osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä); Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN osallistujilla, joilla on maksasyöpä tai maksan etäpesäkkeet); Seerumin albumiini ≥ 30 g/L.
   3. Hyytymistoiminto: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,5×ULN (osallistujille, jotka eivät saa antikoagulanttihoidtoa); osallistujille, jotka saavat antikoagulanttihoidtoa, arvot tulee olla terapeuttisen kohdealueen sisällä vakaalla annoksella.
8. Minkä tahansa aiemman hoidon aiheuttamat toksiset reaktiot ovat palautuneet ≤ asteeseen 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 -kriteerien tai perustasojen mukaisesti (lukuun ottamatta kaljua, väsymystä, ääreishermostovaurioita ja muita myrkytyksiä, joita tutkija pitää turvallisuusriskittöminä osallistujalle).
9. Riittävä peseytymisaika aiemmille antikasvainhoidoille ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Olla halukas antamaan aiemmin poistettuja kasvainnäytteitä tai suorittamaan tuore kasvainbiopsia B7-H3-ilmentymisen ja muiden biomarkkerien (jos ei ole kontraindikaatioita) määrittämiseksi.
11. Naarailla, joilla on lisääntymiskyky, seerumin raskaustestin tulos 7 päivän aikana ennen satunnaistamista on oltava negatiivinen. Miehillä ja naarailla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava suostumus riittäviin ehkäisykeinoihin tutkimusjakson aikana ja vähintään 7 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annon jälkeen; tänä aikana naaraat eivät saa imettää, miehet eivät saa jäädyttää tai luovuttaa siemennestettä, ja naaraat eivät saa luovuttaa tai kerätä munasoluja henkilökohtaiseen käyttöön.
12. Ymmärtää täysin tämän kliinisen tutkimuksen ja allekirjoittaa vapaaehtoisesti kirjallisen tiedotetun suostumuksen.
13. Edistynyt tai etäpesäkeisiin levinnyt kiinteä syöpä, jossa standardisysteeminen hoito on epäonnistunut.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi B7-H3-kohdennettu hoito.
2. Aiempi irinotekaanin, topotekaanin, minkä tahansa muun topoisomeraasi I:n estäjän (mukaan lukien kokeelliset TOP1-estäjät) tai topoisomeraasin estäjän vasta-aine-lääke-konjugaattien (esim. trastuzumab deruxtecan) saanti. Tämä kriteeri koskee vain vaiheen I PK-laajennus- ja vaiheen II kohorttilaajennusvaiheita.
3. Oireellisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) (New York Heart Association [NYHA] luokka II-IV) tai vakavan sydämen rytmihäiriön, joka vaatii hoitoa, historia.
4. Sydäninfarktin tai epävakaan angina pektoriksen historia 6 kuukauden aikana ennen rekrytointia.
5. Pidentynyt korjattu keskimääräinen QT-väli (QTcF) Frederician kaavan mukaan >470 millisekuntia (ms) kolmella 12-liittimellisellä elektrokardiogrammi (EKG) -arvioinnilla, sekä miehillä että naarailla.
6. Kyvyttömyys tai haluttomuus lopettaa samanaikaisia lääkkeitä, joiden tiedetään pidentävän QT-väliä.
7. Interstisiaalisen keuhkosairauden (ILD)/ei-infektiöisen keuhkokuumeen, joka vaatii glukokortikoidihoidon, historia, nykyinen ILD/ei-infektiöinen keuhkokuume tai epäilty tällainen sairaus seulonnan aikana kuvantamisessa.
8. Perussairauden keuhkoissa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen keuhkoemboliaan, vakavaan astmaan, vakavaan krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD), rajoittavaan keuhkosairauteen ja muihin kliinisesti merkittäviin keuhkovaurioihin historia 3 kuukauden aikana ennen tutkimushoidon alkua, tai tarvetta lisähapelle.
9. Mikä tahansa autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaus, joka kohdistuu keuhkoihin ja joka on dokumentoitu tai epäilty seulonnan aikana (esim. reumatoiidi artriitti, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.).
10. Hallitsematon infektio, joka vaatii intravenoosia antibiootteja, antiviraaleja aineita tai sienilääkkeitä.
11. Tunnettu ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektio tai tällä hetkellä aktiivinen kuppainfektio (eli positiivinen Treponema pallidum -vastainepitoisuus [RPR tai TRUST] tai kuppa, joka vaatii systeemistä hoitoa).
12. Osallistujat, joilla on aktiivinen virushepatiitti (positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni [HBsAg] ja/tai positiivinen hepatiitti B-ydin vastainepitoisuus [anti-HBc], jossa HBV-DNA ≥1000 kopiota/ml tai 2000 IU/ml; positiivinen hepatiitti C-virus [HCV], jossa HCV-RNA yli mittausmenetelmän alarajan [LLOQ]).
13. Imetysvaiheessa olevat naaraat (myös naaraat, jotka ovat halukkia keskeyttämään imetyksen väliaikaisesti, suljetaan pois) tai naaraat, joiden raskaus on varmistettu raskaustestillä 7 päivän aikana ennen rekrytointia.
14. Selkäydinpuristuksen tai kliinisesti aktiivisten aivojen tai aivokalvojen etäpesäkkeiden läsnäolo. Osallistujat, joilla on keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, ovat kelvollisia, jos: he ovat saaneet aiempaa CNS-kohdennettua hoitoa ja ovat olleet radiologisesti ja neurologisesti vakaita vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta (eli ei uusia tai laajenevia etäpesäkkeitä kuvantamisessa, ei kortikosteroidihoidon tarvetta tai vakaan tai vähenevän kortikosteroidiannoksen ylläpitoa [vastaa ≤10 mg/päivä prednisolonia], eikä oireita); tai heillä on hoitamattomia oireettomia CNS-etäpesäkkeitä, joita tutkija arvioi ei vaativan välitöntä hoitoa.
15. Useiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia 3 vuoden aikana ennen rekrytointia, lukuun ottamatta: riittävästi poistettua ei-melanooma ihoa (esim. poistettu basaali- tai levyepiteelisoluinen ihosyöpä); parantavalla tarkoituksella hoidettua in situ -tautia (esim. kohdunkaulan tai rinnan in situ -syöpä); ja muita parantavalla tarkoituksella hoidettuja kiinteitä kasvaimia (esim. pinnallinen virtsarakon syöpä).
16. Päihteiden väärinkäytön tai minkä tahansa muun lääketieteellisen tilan historia, jonka tutkija katsoo saattavan lisätä turvallisuusriskiä osallistujalle tai häiritä osallistujan osallistumista kliiniseen tutkimukseen tai arviointia.
17. Vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien saanti 14 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai tarve jatkaa tällaisten lääkkeiden käyttöä tutkimusjakson aikana.
18. Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeen vaikuttavaan aineeseen tai apuaineisiin.
19. Kliinisesti oireellisen tai toistuvan dreenauksen vaativan keuhkopussin, sydänpussin tai vatsaontelon nesteenkerääntymän läsnäolo.
20. Mikä tahansa muu syy, jonka tutkija katsoo tekevän osallistujasta sopimattoman tutkimukseen rekrytointiin.