Phase 1/II-Klinische Studie von SYS6043 zur Behandlung von fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Alter von 18 bis 75 Jahren einschließlich (basierend auf dem Datum der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung).
   Für Kohorte 2 und Kohorte 10 sind Probanden über 75 Jahren für die Aufnahme geeignet.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene/unresektable oder metastatische solide Tumore mit Krankheitsrezidiv oder -progression während oder nach einer Standard-Systemtherapie, Unverträglichkeit gegenüber einer Standardtherapie oder keiner verfügbaren Standardtherapie.
3. Mindestens eine extrakranielle messbare Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1).
   Für Teilnehmer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) mit ausschließlich Knochenmetastasen wird die Eignung für die Aufnahme nach einer fallweisen Diskussion und Bewertung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors bestimmt.
4. Die erwartete Überlebenszeit des Teilnehmers beträgt ≥ 3 Monate.
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 ohne Verschlechterung des Status, die innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme festgestellt wurde.
   Für Kohorte 2 und Kohorte 10 sind Probanden mit einem ECOG-Leistungsstatus von 2 für die Aufnahme geeignet.
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, bewertet durch Echokardiographie (ECHO) oder Radionuklid-Ventrikulographie (MUGA) innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme.

7. Ausreichende Funktion der Hauptorgane, die innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme die folgenden Anforderungen erfüllt:

   1. Hämatologie (kein Erhalt von Vollblut, Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusion und keine Verabreichung hämatopoetischer Stimulationsfaktoren [G-CSF oder GM-CSF], Erythropoetin [EPO] oder Thrombopoietin [TPO] zur Zytoreduktion innerhalb von 7 Tagen vor der Probensammlung):
      Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L;
      Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 100×10⁹/L;
      Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Blutbiochemie:
      Serumkreatinin ≤ 1,5×obere Grenze des Normalbereichs (ULN);
      Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5×ULN (kann für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom auf 3×ULN gelockert werden);
      Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN für Teilnehmer mit hepatozellulärem Karzinom oder Lebermetastasen);
      Serumalbumin ≥ 30 g/L.
   3. Gerinnungsfunktion:
      Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN (für Teilnehmer, die keine Antikoagulationstherapie erhalten); für Teilnehmer, die Antikoagulationstherapie erhalten, müssen die Werte innerhalb des therapeutischen Zielbereichs mit stabiler Dosierung liegen.
8. Toxische Reaktionen durch jede vorherige Therapie haben sich auf ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 oder auf Ausgangsniveau erholt (außer bei Alopezie, Müdigkeit, peripherer Neuropathie und anderen Toxizitäten, die der Prüfarzt als kein Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer betrachtet).
9. Ausreichende Auswaschphase für vorherige Antitumortherapien vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
10. Bereitschaft, zuvor resezierte Tumorproben bereitzustellen oder eine frische Tumorbiopsie zur Bestimmung der B7-H3-Expressionsniveaus und anderer Biomarker durchführen zu lassen (wenn keine Kontraindikationen vorliegen).
11. Für weibliche Teilnehmer mit Kinderwunsch muss das Serum-Schwangerschaftstestergebnis innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung negativ sein.
    Männliche und weibliche Teilnehmer mit Fortpflanzungspotenzial müssen während der Studiendauer und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden; in diesem Zeitraum dürfen weibliche Teilnehmer nicht stillen, männliche Teilnehmer dürfen kein Sperma einfrieren oder spenden, und weibliche Teilnehmer dürfen keine Eizellen für den persönlichen Gebrauch spenden oder entnehmen lassen.
12. Vollständiges Verständnis dieser klinischen Studie und freiwillige Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung.
13. Fortgeschrittene oder metastatische solide Tumore mit Versagen der Standard-Systemtherapie.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit B7-H3-zielgerichteter Therapie.
2. Vorherige Behandlung mit Irinotecan, Topotecan, anderen Topoisomerase-I-Inhibitoren (einschließlich experimenteller TOP1-Inhibitoren) oder Topoisomerase-Inhibitor-Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (z. B. Trastuzumab Deruxtecan).
   Dieses Kriterium gilt nur für die Phase-I-PK-Expansion und die Phase-II-Kohorten-Expansion.
3. Anamnese einer symptomatischen kongestiven Herzinsuffizienz (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) oder schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung erfordern.
4. Anamnese eines Myokardinfarkts oder einer instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme.
5. Verlängertes korrigiertes mittleres QT-Intervall (QTcF) nach der Fredericia-Formel von >470 Millisekunden (ms) bei drei 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Bewertungen für männliche und weibliche Teilnehmer.
6. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, begleitende Medikamente abzusetzen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
7. Anamnese einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/nicht-infektiösen Pneumonie, die eine Glukokortikoidtherapie erforderte, aktuelle ILD/nicht-infektiöse Pneumonie oder Verdacht auf eine solche Erkrankung in der Bildgebung während des Screenings.
8. Anamnese einer zugrunde liegenden Lungenerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Lungenembolie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), restriktive Lungenerkrankung und andere klinisch signifikante Lungenfunktionsstörungen innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung oder Bedarf an Sauerstoffunterstützung.
9. Jede autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung, die die Lunge betrifft und während des Screenings dokumentiert oder vermutet wird (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.).
10. Unkontrollierte Infektion, die intravenöse Antibiotika, antivirale Mittel oder Antimykotika erfordert.
11. Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktuell aktive Syphilisinfektion (d. h. positiver Treponema-pallidum-Antikörper [RPR oder TRUST] oder Syphilis, die eine systemische Therapie erfordert).
12. Teilnehmer mit aktiver Virushepatitis (positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] und/oder positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [anti-HBc] mit HBV-DNA ≥1000 Kopien/mL oder 2000 IU/mL; positiver Hepatitis-C-Virus [HCV] mit HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze [LLOQ] des Tests).
13. Stillende Frauen (Frauen, die bereit sind, das Stillen vorübergehend einzustellen, sind ebenfalls ausgeschlossen) oder Frauen, bei denen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme durch einen Schwangerschaftstest eine Schwangerschaft bestätigt wurde.
14. Vorliegen einer Rückenmarkkompression oder klinisch aktiver Hirn- oder Meningeometastasen.
    Teilnehmer mit ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn: sie eine vorherige ZNS-gerichtete Therapie erhalten haben und mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis radiologische und neurologische Stabilität aufweisen (d. h. keine neuen oder vergrößernden metastatischen Läsionen in der Bildgebung, keine Notwendigkeit einer Kortikosteroidtherapie oder Aufrechterhaltung einer stabilen oder reduzierenden Dosis von Kortikosteroiden [entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison] und keine Symptome); oder sie unbehandelte asymptomatische ZNS-Metastasen haben, die der Prüfarzt als nicht sofort behandlungsbedürftig einschätzt.
15. Anamnese multipler primärer maligner Neoplasien innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, außer: adäquat resezierte nicht-melanozytäre Hautkrebsarten (z. B. reseziertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut); in-situ-Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt wurden (z. B. Zervix- oder Brustkarzinom in situ); und andere solide Tumore, die mit kurativer Absicht behandelt wurden (z. B. oberflächlicher Blasenkrebs).
16. Anamnese von Substanzmissbrauch oder jeglicher anderer medizinischer Zustand, den der Prüfarzt als mögliche Erhöhung des Sicherheitsrisikos für den Teilnehmer oder Beeinträchtigung der Teilnahme oder Bewertung der klinischen Studie betrachtet.
17. Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Notwendigkeit der fortgesetzten Anwendung solcher Medikamente während der Studiendauer.
18. Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder die Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
19. Vorliegen von pleuralem, perikardialem oder peritonealem Erguss mit klinischen Symptomen oder Notwendigkeit wiederholter Drainagen.
20. Jeder andere Grund, den der Prüfarzt für ungeeignet hält, den Teilnehmer in die Studie aufzunehmen.