Étude clinique de phase 1/II du SYS6043 dans le traitement des tumeurs solides avancées/métastatiques

Critères d'inclusion :

1. Âgé de 18 à 75 ans inclus (sur la base de la date de signature du formulaire de consentement éclairé). Pour les cohortes 2 et 10, les sujets de plus de 75 ans sont éligibles à l'inclusion.
2. Tumeurs solides avancées/non résécables ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement, avec récidive ou progression de la maladie pendant ou après un traitement systémique standard, intolérance au traitement standard, ou absence de traitement standard disponible.
3. Au moins une lésion mesurable extracrânienne selon les critères d'évaluation de réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). Pour les participants atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique (mCRPC) avec uniquement des métastases osseuses, l'éligibilité à l'inclusion sera déterminée après discussion et évaluation avec le moniteur médical du promoteur au cas par cas.
4. Survie attendue du participant ≥ 3 mois.
5. État de performance ECOG de 0 ou 1 sans détérioration identifiée dans les 28 jours précédant l'inclusion. Pour les cohortes 2 et 10, les sujets avec un état de performance ECOG de 2 sont éligibles à l'inclusion.
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % évaluée par échocardiographie (ECHO) ou ventriculographie isotopique (MUGA) dans les 28 jours précédant l'inclusion.

7. Fonction adéquate des principaux organes répondant aux exigences suivantes dans les 7 jours précédant l'inclusion :

   1. Hématologie (pas de réception de sang total, de transfusion de globules rouges ou de plaquettes, et pas d'administration de facteurs de stimulation hématopoïétique [G-CSF ou GM-CSF], d'érythropoïétine [EPO] ou de thrombopoïétine [TPO] pour cytoréduction dans les 7 jours précédant le prélèvement d'échantillon) : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L ; Numération plaquettaire (PLT) ≥ 100×10⁹/L ; Hémoglobine (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Biochimie sanguine : Créatinine sérique ≤ 1,5×limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5×LSN (peut être assouplie à 3×LSN pour les participants atteints du syndrome de Gilbert) ; Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5×LSN (≤ 5,0×LSN pour les participants atteints d'un carcinome hépatocellulaire ou de métastases hépatiques) ; Albumine sérique ≥ 30 g/L.
   3. Fonction de coagulation : Temps de céphaline activé (APTT) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5×LSN (pour les participants ne recevant pas de traitement anticoagulant) ; pour les participants recevant un traitement anticoagulant, les indices doivent être dans la fourchette cible thérapeutique avec une posologie stable.
8. Les réactions toxiques causées par tout traitement antérieur ont récupéré à ≤ Grade 1 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) v5.0 ou aux niveaux de base (sauf pour l'alopécie, la fatigue, la neuropathie périphérique et autres toxicités que l'investigateur estime ne présenter aucun risque pour la sécurité du participant).
9. Période de sevrage suffisante pour les traitements antitumoraux antérieurs avant la première administration du médicament de l'étude.
10. Être disposé à fournir des échantillons de tumeur précédemment réséqués ou à subir une biopsie tumorale fraîche pour la détection des niveaux d'expression de B7-H3 et d'autres biomarqueurs (s'il n'y a pas de contre-indications).
11. Pour les participantes en âge de procréer, le résultat du test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant la randomisation doit être négatif. Les participants et participantes ayant un potentiel reproducteur doivent accepter d'adopter des mesures contraceptives adéquates pendant la période de l'étude et pendant au moins 7 mois après la dernière administration du médicament de l'étude ; pendant cette période, les participantes ne doivent pas allaiter, les participants ne doivent pas congeler ou donner de sperme, et les participantes ne doivent pas donner ou prélever d'ovocytes pour usage personnel.
12. Avoir une compréhension complète de cet essai clinique et signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit.
13. Tumeurs solides avancées ou métastatiques avec échec du traitement systémique standard.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur ciblant B7-H3.
2. Traitement antérieur par irinotécan, topotécan, tout autre inhibiteur de la topoisomérase I (y compris les inhibiteurs expérimentaux de TOP1), ou conjugués anticorps-médicaments inhibiteurs de la topoisomérase (par exemple, trastuzumab deruxtecan). Ce critère s'applique uniquement aux étapes d'expansion PK de phase I et d'expansion de cohorte de phase II.
3. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (classe II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) ou d'arythmies cardiaques sévères nécessitant un traitement.
4. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angine instable dans les 6 mois précédant l'inclusion.
5. Intervalle QT moyen corrigé (QTcF) prolongé selon la formule de Fredericia > 470 millisecondes (ms) sur trois évaluations par électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, pour les participants et participantes.
6. Incapacité ou refus d'interrompre les médicaments concomitants connus pour prolonger l'intervalle QT.
7. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement par glucocorticoïdes, MPI/pneumonie non infectieuse actuelle, ou suspicion d'une telle maladie sur l'imagerie pendant le dépistage.
8. Antécédents de maladie pulmonaire sous-jacente, y compris mais sans s'y limiter, l'embolie pulmonaire, l'asthme sévère, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, la maladie pulmonaire restrictive et toute autre atteinte pulmonaire cliniquement significative dans les 3 mois précédant le début du traitement de l'étude, ou nécessité d'une oxygénothérapie.
9. Toute maladie auto-immune, du tissu conjonctif ou inflammatoire impliquant les poumons documentée ou suspectée pendant le dépistage (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.).
10. Infection non contrôlée nécessitant des antibiotiques, des antiviraux ou des antifongiques par voie intraveineuse.
11. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue, ou infection syphilitique actuellement active (c'est-à-dire, anticorps contre Treponema pallidum positif [RPR ou TRUST] ou syphilis nécessitant un traitement systémique).
12. Participants avec une hépatite virale active (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif et/ou anticorps anti-core de l'hépatite B [anti-HBc] positif avec ADN du VHB ≥ 1000 copies/mL ou 2000 UI/mL ; virus de l'hépatite C [VHC] positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de quantification [LLOQ] du test).
13. Femmes allaitantes (les femmes disposées à interrompre temporairement l'allaitement sont également exclues), ou femmes confirmées enceintes par test de grossesse dans les 7 jours précédant l'inclusion.
14. Présence de compression médullaire, ou métastases cérébrales ou méningées cliniquement actives. Les participants avec des métastases du système nerveux central (SNC) sont éligibles si : ils ont reçu un traitement antérieur dirigé vers le SNC et ont eu une stabilité radiologique et neurologique pendant au moins 4 semaines avant la première dose (c'est-à-dire, pas de nouvelles lésions métastatiques ou d'agrandissement sur l'imagerie, pas de nécessité de traitement par corticostéroïdes ou maintien d'une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes [équivalente à ≤ 10 mg/jour de prednisone], et pas de symptômes) ; ou ils ont des métastases asymptomatiques du SNC non traitées que l'investigateur estime ne nécessitant pas de traitement immédiat.
15. Antécédents de néoplasmes malins primitifs multiples dans les 3 ans précédant l'inclusion, à l'exception de : cancer de la peau non mélanome adéquatement réséqué (par exemple, cancer basocellulaire ou spinocellulaire de la peau réséqué) ; maladie in situ traitée à visée curative (par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein) ; et autres tumeurs solides traitées à visée curative (par exemple, cancer superficiel de la vessie).
16. Antécédents d'abus de substances, ou toute autre condition médicale que l'investigateur estime pouvoir augmenter le risque pour la sécurité du participant ou interférer avec la participation du participant ou l'évaluation de l'étude clinique.
17. Administration d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude, ou nécessité de poursuivre l'utilisation de tels médicaments pendant la période de l'étude.
18. Hypersensibilité connue au principe actif ou aux excipients du médicament de l'étude.
19. Présence d'épanchement pleural, péricardique ou péritonéal avec symptômes cliniques ou nécessitant un drainage répété.
20. Toute autre raison pour laquelle l'investigateur estime que le participant n'est pas adapté à l'inclusion dans l'étude.