Badanie kliniczne fazy I/II preparatu SYS6043 w leczeniu zaawansowanych/przerzutowych guzów litych

Kryteria włączenia:

1. Wiek od 18 do 75 lat włącznie (na podstawie daty podpisania formularza świadomej zgody). Dla Kohorty 2 i Kohorty 10, osoby powyżej 75. roku życia kwalifikują się do rekrutacji.
2. Zaawansowane/nieoperacyjne lub przerzutowe guzy lite potwierdzone histologicznie lub cytologicznie, z nawrotem lub progresją choroby podczas lub po standardowej terapii systemowej, nietolerancją standardowej terapii lub brakiem dostępnej standardowej terapii.
3. Co najmniej jeden pozaczaszkowy mierzalny ognisko według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST v1.1). Dla uczestników z przerzutowym opornym na kastrację rakiem prostaty (mCRPC) z przerzutami wyłącznie do kości, kwalifikacja do rekrutacji zostanie ustalona po dyskusji i ocenie z medycznym monitorem sponsora indywidualnie dla każdego przypadku.
4. Oczekiwany czas przeżycia uczestnika wynosi ≥ 3 miesięcy.
5. Stan sprawności ECOG 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu 28 dni przed rekrutacją. Dla Kohorty 2 i Kohorty 10, osoby ze stanem sprawności ECOG 2 kwalifikują się do rekrutacji.
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% oceniona za pomocą echokardiografii (ECHO) lub wentrykulografii izotopowej (MUGA) w ciągu 28 dni przed rekrutacją.

7. Odpowiednia funkcja głównych narządów spełniająca następujące wymagania w ciągu 7 dni przed rekrutacją:

   1. Hematologia (bez otrzymania pełnej krwi, transfuzji krwinek czerwonych lub płytek krwi oraz bez podania czynników stymulujących hematopoezę [G-CSF lub GM-CSF], erytropoetyny [EPO] lub trombopoetyny [TPO] w celu cytoredukcji w ciągu 7 dni przed pobraniem próbki): bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; liczba płytek krwi (PLT) ≥ 100×10⁹/L; hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Biochemia krwi: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5×górnej granicy normy (GGN); stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy (TBIL) ≤ 1,5×GGN (może być zwiększone do 3×GGN dla uczestników z zespołem Gilberta); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×GGN (≤ 5,0×GGN dla uczestników z rakiem wątrobowokomórkowym lub przerzutami do wątroby); stężenie albuminy w surowicy ≥ 30 g/L.
   3. Funkcja krzepnięcia: czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5×GGN (dla uczestników nieotrzymujących terapii przeciwzakrzepowej); dla uczestników otrzymujących terapię przeciwzakrzepową, wskaźniki muszą mieścić się w zakresie docelowym terapii przy stabilnej dawce.
8. Toksyczne reakcje spowodowane jakąkolwiek wcześniejszą terapią ustąpiły do ≤ stopnia 1 według Wspólnej Terminologii Kryteriów Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) v5.0 lub poziomów wyjściowych (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia, neuropatii obwodowej i innych toksyczności, które badacz uznaje za nieszkodliwe dla uczestnika).
9. Wystarczający okres wypłukania dla wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych przed pierwszą dawką leku badawczego.
10. Gotowość do dostarczenia wcześniej wyciętych próbek guza lub poddania się świeżej biopsji guza w celu wykrycia poziomów ekspresji B7-H3 i innych biomarkerów (jeśli nie ma przeciwwskazań).
11. Dla kobiet w wieku rozrodczym wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją musi być ujemny. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu leku badawczego; w tym okresie uczestniczki nie mogą karmić piersią, uczestnicy płci męskiej nie mogą zamrażać ani oddawać nasienia, a uczestniczki nie mogą oddawać ani pobierać komórek jajowych do użytku osobistego.
12. Pełne zrozumienie tego badania klinicznego i dobrowolne podpisanie pisemnej formy świadomej zgody.
13. Zaawansowane lub przerzutowe guzy lite z niepowodzeniem standardowej terapii systemowej.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze otrzymanie terapii celowanej na B7-H3.
2. Wcześniejsze otrzymanie irynotekanu, topotekanu, jakichkolwiek innych inhibitorów topoizomerazy I (w tym badawczych inhibitorów TOP1) lub przeciwciał sprzężonych z lekami inhibitorów topoizomerazy (np. trastuzumab derukstekan). To kryterium dotyczy tylko etapu rozszerzenia fazy I PK i etapu rozszerzenia kohorty fazy II.
3. Wywiad objawowej niewydolności serca (CHF) (klasa II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [NYHA]) lub ciężkich zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia.
4. Wywiad zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją.
5. Przedłużony skorygowany średni odstęp QT (QTcF) według wzoru Fredericii >470 milisekund (ms) w trzech ocenach elektrokardiogramu (EKG) 12-odprowadzeniowego, zarówno dla uczestników płci męskiej, jak i żeńskiej.
6. Niezdolność lub niechęć do odstawienia leków towarzyszących znanych z przedłużania odstępu QT.
7. Wywiad śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego terapii glikokortykosteroidami, obecna ILD/niezakaźne zapalenie płuc lub podejrzenie takiej choroby w badaniach obrazowych podczas badań przesiewowych.
8. Wywiad choroby płuc, w tym, ale nie ograniczając się do, zatorowości płucnej, ciężkiej astmy, ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), restrykcyjnej choroby płuc i innych klinicznie istotnych zaburzeń płucnych w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub konieczność stosowania tlenoterapii.
9. Jakakolwiek autoimmunologiczna, tkanki łącznej lub zapalna choroba płuc udokumentowana lub podejrzewana podczas badań przesiewowych (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.).
10. Niekontrolowana infekcja wymagająca dożylnych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.
11. Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub obecnie aktywna infekcja kiłą (tj. dodatnie przeciwciała przeciwko Treponema pallidum [RPR lub TRUST] lub kiła wymagająca leczenia systemowego).
12. Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i/lub dodatnie przeciwciała przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] z DNA HBV ≥1000 kopii/mL lub 2000 IU/mL; dodatni wirus zapalenia wątroby typu C [HCV] z RNA HCV powyżej dolnej granicy oznaczalności [LLOQ] testu).
13. Kobiety karmiące piersią (kobiety chętne do tymczasowego zaprzestania karmienia piersią również są wykluczone) lub kobiety z potwierdzoną ciążą testem ciążowym w ciągu 7 dni przed rekrutacją.
14. Obecność ucisku rdzenia kręgowego lub klinicznie aktywnych przerzutów do mózgu lub opon mózgowych. Uczestnicy z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, jeśli: otrzymali wcześniejszą terapię ukierunkowaną na OUN i mieli radiologiczną i neurologiczną stabilność przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką (tj. brak nowych lub powiększających się ognisk przerzutowych w badaniach obrazowych, brak konieczności terapii kortykosteroidami lub utrzymanie stabilnej lub zmniejszanej dawki kortykosteroidów [równoważnej ≤10 mg/dzień prednizonu] i brak objawów); lub mają nieleczone bezobjawowe przerzuty do OUN, które badacz ocenia jako niewymagające natychmiastowego leczenia.
15. Wywiad wielu pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed rekrutacją, z wyjątkiem: odpowiednio wyciętego raka skóry innego niż czerniak (np. wycięty rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry); choroby in situ leczonej z intencją wyleczenia (np. rak szyjki macicy in situ lub rak piersi in situ); oraz innych guzów litych leczonych z intencją wyleczenia (np. powierzchowny rak pęcherza moczowego).
16. Wywiad nadużywania substancji lub jakikolwiek inny stan medyczny, który badacz uzna za mogący zwiększać ryzyko bezpieczeństwa dla uczestnika lub zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym lub jego ocenę.
17. Otrzymanie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub konieczność ciągłego stosowania takich leków podczas badania.
18. Znana nadwrażliwość na substancję czynną lub składniki pomocnicze leku badawczego.
19. Obecność wysięku opłucnowego, osierdziowego lub otrzewnowego z objawami klinicznymi lub wymagającego powtarzanych drenaży.
20. Jakakolwiek inna przyczyna, dla której badacz uzna uczestnika za nieodpowiedniego do włączenia do badania.