Fas 1/II klinisk studie av SYS6043 vid behandling av avancerade/metastaserade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18 till 75 år inklusive (baserat på datumet för underskrift av informerat samtyckesformulär). För kohort 2 och kohort 10 är deltagare över 75 år berättigade till inkludering.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad avancerad/oirresekabel eller metastaserad solid tumör med sjukdomsåterfall eller progression under eller efter standard systemisk terapi, intolerans för standardterapi, eller ingen tillgänglig standardterapi.
3. Minst en extrakraniell mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). För deltagare med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) med endast benmetastaser kommer berättigande till inkludering att fastställas efter diskussion och bedömning med sponsorns medicinska övervakare på fall-till-fall-basis.
4. Förväntad överlevnad för deltagaren är ≥ 3 månader.
5. ECOG prestationsstatus 0 eller 1 utan försämring identifierad inom 28 dagar före inkludering. För kohort 2 och kohort 10 är deltagare med ECOG prestationsstatus 2 berättigade till inkludering.
6. Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50% bedömd med ekokardiografi (ECHO) eller radionuklidventrikulografi (MUGA) inom 28 dagar före inkludering.

7. Tillräcklig funktion av större organ som uppfyller följande krav inom 7 dagar före inkludering:

   1. Hematologi (ingen mottagning av helblod, röda blodkroppar eller trombocyttransfusion, och ingen administration av hematopoietiska stimulerande faktorer [G-CSF eller GM-CSF], erytropoetin [EPO] eller trombopoetin [TPO] för cytoreduktion inom 7 dagar före provtagning): Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Trombocyttal (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Blodbiokemi: Serumkreatinin ≤ 1,5×övre normalgräns (ULN); Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (kan lättas till 3×ULN för deltagare med Gilberts syndrom); Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN för deltagare med hepatocellulärt karcinom eller levermetastaser); Serumalbumin ≥ 30 g/L.
   3. Koagulationsfunktion: Aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) och internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5×ULN (för deltagare som inte får antikoagulantbehandling); för deltagare som får antikoagulantbehandling ska värdena vara inom det terapeutiska målintervallet med stabil dosering.
8. Toxiska reaktioner orsakade av tidigare terapi har återhämtat sig till ≤ Grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 eller baslinjenivåer (förutom för håravfall, trötthet, perifer neuropati och andra toxiciteter som utredaren bedömer inte utgör någon säkerhetsrisk för deltagaren).
9. Tillräcklig utspolningsperiod för tidigare antitumörbehandlingar före första studieläkemedelsadministrationen.
10. Vara villig att tillhandahålla tidigare resekerade tumörprover eller genomgå en ny tumörbiopsi för detektion av B7-H3-uttrycksnivåer och andra biomarkörer (om det inte finns några kontraindikationer).
11. För kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste resultatet av serumgraviditetstest inom 7 dagar före randomisering vara negativt. Manliga och kvinnliga deltagare med reproduktiv potential måste samtycka till att använda adekvata preventivmedel under studieperioden och i minst 7 månader efter sista administration av studieläkemedlet; under denna period får kvinnliga deltagare inte amma, manliga deltagare får inte frysa eller donera sperma, och kvinnliga deltagare får inte donera eller hämta äggceller för personligt bruk.
12. Ha full förståelse för denna kliniska prövning och frivilligt underteckna ett skriftligt informerat samtyckesformulär.
13. Avancerad eller metastaserad solid tumör med misslyckande av standard systemisk terapi.

Exklusionskriterier:

1. Tidigare mottagning av B7-H3-riktad terapi.
2. Tidigare mottagning av irinotekan, topotekan, någon annan topoisomeras I-hämmare (inklusive experimentella TOP1-hämmare), eller topoisomerashämmar-antikropp-läkemedelskonjugat (t.ex., trastuzumab deruxtecan). Detta kriterium gäller endast för fas I PK-expansion och fas II kohortexpansionsstadier.
3. Anamnes på symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] klass II-IV) eller svåra hjärtarytmier som kräver behandling.
4. Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris inom 6 månader före inkludering.
5. Förlängd korrigerad medel-QT-intervall (QTcF) med Fredericia-formeln >470 millisekunder (ms) på tre 12-avlednings elektrokardiogram (EKG)-bedömningar, för både manliga och kvinnliga deltagare.
6. Oförmåga eller ovilja att avbryta samtidiga läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
7. Anamnes på interstitiell lungsjukdom (ILD)/icke-infektiös pneumoni som kräver glukokortikoidbehandling, pågående ILD/icke-infektiös pneumoni, eller misstänkt sådan sjukdom på bildtagning under screening.
8. Anamnes på underliggande lungsjukdom, inklusive men inte begränsat till lungemboli, svår astma, svår kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, och annan kliniskt signifikant lungsjukdom inom 3 månader före studiestart, eller behov av syrgasbehandling.
9. Någon autoimmun, bindvävs- eller inflammatorisk sjukdom som involverar lungorna dokumenterad eller misstänkt under screening (t.ex., reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos, etc.).
10. Okontrollerad infektion som kräver intravenös antibiotika, antivirala medel eller antimykotika.
11. Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV), eller pågående aktiv syfilisinfektion (dvs. positiv Treponema pallidum-antikropp [RPR eller TRUST] eller syfilis som kräver systemisk behandling).
12. Deltagare med aktiv viral hepatit (positivt hepatit B ytantigen [HBsAg] och/eller positiv hepatit B kärnantikropp [anti-HBc] med HBV DNA ≥1000 kopior/mL eller 2000 IU/mL; positivt hepatit C-virus [HCV] med HCV RNA över den nedre kvantifieringsgränsen [LLOQ] för analysen).
13. Amlande kvinnor (kvinnor villiga att tillfälligt avbryta amning är också exkluderade), eller kvinnor bekräftade gravida med graviditetstest inom 7 dagar före inkludering.
14. Närvaro av ryggmärgskompression, eller kliniskt aktiva hjärn- eller meningealmetastaser. Deltagare med centrala nervsystemets (CNS) metastaser är berättigade om: de har fått tidigare CNS-riktad terapi och har haft radiologisk och neurologisk stabilitet i minst 4 veckor före första dosen (dvs. inga nya eller växande metastatiska lesioner på bildtagning, inget behov av kortikosteroidbehandling eller upprätthållande av stabil eller avtagande dos av kortikosteroider [motsvarande ≤10 mg/dag prednison], och inga symptom); eller de har obehandlade asymptomatiska CNS-metastaser som utredaren bedömer inte kräver omedelbar behandling.
15. Anamnes på multipel primär malign neoplasi inom 3 år före inkludering, utom för: adekvat resekerad icke-melanom hudcancer (t.ex., resekerad basal- eller skivepitelcancer i huden); in situ-sjukdom behandlad med kurativt syfte (t.ex., cervical eller bröstcancer in situ); och andra solida tumörer behandlade med kurativt syfte (t.ex., ytlig urinblåsecancer).
16. Anamnes på substansmissbruk, eller något annat medicinskt tillstånd som utredaren bedömer kan öka säkerhetsrisken för deltagaren eller störa deltagarens deltagande i eller utvärdering av den kliniska studien.
17. Mottagning av starka CYP3A4-hämmare eller induktorer inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet, eller behov av fortsatt användning av sådana läkemedel under studieperioden.
18. Känd överkänslighet mot studieläkemedlets aktiva ingrediens eller hjälpämnen.
19. Närvaro av pleura-, perikard- eller peritonealt effusion med kliniska symptom eller som kräver upprepad dränage.
20. Någon annan anledning som utredaren bedömer gör deltagaren olämplig för inkludering i studien.