Fase 1/II klinische studie van SYS6043 voor de behandeling van gevorderde/uitgezaaide solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd van 18 tot 75 jaar inclusief (gebaseerd op de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring). Voor Cohort 2 en Cohort 10 komen proefpersonen ouder dan 75 jaar in aanmerking voor inclusie.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde/niet-resectabele of gemetastaseerde solide tumoren met ziekteherhaling of -progressie tijdens of na standaard systemische therapie, intolerantie voor standaardtherapie, of geen beschikbare standaardtherapie.
3. Ten minste één extracraniële meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Voor deelnemers met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) met alleen botmetastasen, wordt de geschiktheid voor inclusie bepaald na een casuïstische bespreking en beoordeling met de medisch monitor van de sponsor.
4. Verwachte overleving van de deelnemer is ≥ 3 maanden.
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering van de status binnen 28 dagen voorafgaand aan inclusie. Voor Cohort 2 en Cohort 10 komen proefpersonen met een ECOG-prestatiestatus van 2 in aanmerking voor inclusie.
6. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% zoals beoordeeld door echocardiografie (ECHO) of radionuclideventriculografie (MUGA) binnen 28 dagen voorafgaand aan inclusie.

7. Voldoende functie van de belangrijkste organen die voldoet aan de volgende eisen binnen 7 dagen voorafgaand aan inclusie:

   1. Hematologie (geen ontvangst van volbloed, rode bloedcellen of bloedplaatjestransfusie, en geen toediening van hematopoëtische stimulerende factoren [G-CSF of GM-CSF], erytropoëtine [EPO] of trombopoëtine [TPO] voor cytoreductie binnen 7 dagen voorafgaand aan de monstername): Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Bloedplaatjestelling (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Bloedbiochemie: Serumcreatinine ≤ 1,5×bovengrens normaal (BGN); Serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×BGN (mag worden versoepeld tot 3×BGN voor deelnemers met het syndroom van Gilbert); Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5×BGN (≤ 5,0×BGN voor deelnemers met hepatocellulair carcinoom of levermetastasen); Serumalbumine ≥ 30 g/L.
   3. Stollingsfunctie: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5×BGN (voor deelnemers die geen antistollingstherapie krijgen); voor deelnemers die antistollingstherapie krijgen, moeten de indices binnen het therapeutische doelbereik liggen met een stabiele dosering.
8. Toxiciteitsreacties veroorzaakt door eerdere therapie zijn hersteld tot ≤ Graad 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 of basislijnwaarden (behalve voor alopecia, vermoeidheid, perifere neuropathie en andere toxiciteiten die de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de deelnemer acht).
9. Voldoende uitwasperiode voor eerdere antitumortherapieën vóór de eerste toediening van het studie medicijn.
10. Bereidheid om eerder verwijderde tumorweefselmonsters te verstrekken of een nieuwe tumorbiopsie te ondergaan voor detectie van B7-H3-expressieniveaus en andere biomarkers (indien er geen contra-indicaties zijn).
11. Voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moet de serumzwangerschapstestuitslag binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie negatief zijn. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met voortplantingspotentieel moeten akkoord gaan met adequate anticonceptiemaatregelen tijdens de studieperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van het studie medicijn; gedurende deze periode mogen vrouwelijke deelnemers geen borstvoeding geven, mannelijke deelnemers mogen geen sperma invriezen of doneren, en vrouwelijke deelnemers mogen geen eicellen doneren of ophalen voor persoonlijk gebruik.
12. Volledig begrip van deze klinische studie en vrijwillige ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring.
13. Gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren met falen van standaard systemische therapie.

Exclusiecriteria:

1. Eerdere behandeling met B7-H3-gerichte therapie.
2. Eerdere behandeling met irinotecan, topotecan, andere topoisomerase I-remmers (inclusief experimentele TOP1-remmers), of topoisomeraseremmer-antilichaam-geneesmiddelconjugaten (bijv. trastuzumab deruxtecan). Dit criterium geldt alleen voor de fase I PK-expansie en fase II cohortexpansiefasen.
3. Een voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) of ernstige hartritmestoornissen die behandeling vereisen.
4. Een voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina binnen 6 maanden voorafgaand aan inclusie.
5. Een verlengd gecorrigeerd gemiddeld QT-interval (QTcF) met behulp van de Fredericia-formule van >470 milliseconden (ms) bij drie 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) beoordelingen, voor zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers.
6. Onvermogen of onwil om gelijktijdige medicatie die bekend staat het QT-interval te verlengen te staken.
7. Een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD)/niet-infectieuze pneumonie die glucocorticoïdtherapie vereist, huidige ILD/niet-infectieuze pneumonie, of vermoeden van een dergelijke ziekte op beeldvorming tijdens screening.
8. Een voorgeschiedenis van onderliggende longziekte, inclusief maar niet beperkt tot longembolie, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), restrictieve longziekte, en andere klinisch significante longaandoeningen binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of behoefte aan aanvullende zuurstoftherapie.
9. Elke auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsziekte waarbij de longen betrokken zijn, die gedocumenteerd of vermoed wordt tijdens screening (bijv. reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose, enz.).
10. Ongecontroleerde infectie die intraveneuze antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist.
11. Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of momenteel actieve syfilisinfectie (d.w.z. positieve Treponema pallidum-antilichaam [RPR of TRUST] of syfilis die systemische therapie vereist).
12. Deelnemers met actieve virale hepatitis (positief hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] en/of positief hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] met HBV DNA ≥1000 kopieën/mL of 2000 IE/mL; positief hepatitis C-virus [HCV] met HCV-RNA boven de onderste kwantificeringslimiet [LLOQ] van de test).
13. Vrouwen die borstvoeding geven (vrouwen die bereid zijn tijdelijk te stoppen met borstvoeding zijn ook uitgesloten), of vrouwen bij wie zwangerschap is bevestigd door een zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan inclusie.
14. Aanwezigheid van ruggenmergcompressie, of klinisch actieve hersen- of meningeale metastasen. Deelnemers met centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen komen in aanmerking als: ze eerder CZS-gerichte therapie hebben ontvangen en radiologische en neurologische stabiliteit hebben gehad gedurende ten minste 4 weken vóór de eerste dosis (d.w.z. geen nieuwe of vergrotende metastatische laesies op beeldvorming, geen behoefte aan corticosteroidtherapie of onderhoud van een stabiele of afbouwende dosis corticosteroiden [equivalent aan ≤10 mg/dag prednison], en geen symptomen); of ze onbehandelde asymptomatische CZS-metastasen hebben waarvan de onderzoeker beoordeelt dat deze geen onmiddellijke behandeling vereisen.
15. Een voorgeschiedenis van meerdere primaire maligne neoplasma's binnen 3 jaar voorafgaand aan inclusie, behalve voor: adequaat verwijderd niet-melanoom huidkanker (bijv. verwijderd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid); in situ-ziekte behandeld met curatieve intentie (bijv. cervix- of borstcarcinoom in situ); en andere solide tumoren behandeld met curatieve intentie (bijv. oppervlakkige blaaskanker).
16. Een voorgeschiedenis van middelenmisbruik, of elke andere medische aandoening die de onderzoeker acht dat het veiligheidsrisico voor de deelnemer kan verhogen of de deelname of evaluatie van de deelnemer aan de klinische studie kan verstoren.
17. Ontvangst van sterke CYP3A4-remmers of -induceerders binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het studie medicijn, of de behoefte aan voortgezet gebruik van dergelijke medicatie tijdens de studieperiode.
18. Bekende overgevoeligheid voor het actieve ingrediënt of hulpstoffen van het studie medicijn.
19. Aanwezigheid van pleurale, pericardiale of peritoneale effusie met klinische symptomen of die herhaalde drainage vereist.
20. Elke andere reden die de onderzoeker acht dat de deelnemer niet geschikt is voor inclusie in de studie.