A SYS6043 fázis I/II klinikai vizsgálata előrehaladott/metasztatikus szolid tumorok kezelésében

Bevonási kritériumok:

1. 18 és 75 év közötti kor (beleértve) (a tájékoztatott beleegyezés aláírásának dátumától számítva). A 2. és 10. kohorsz esetében a 75 éven felüli alanyok is bevonhatók.
2. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, előrehaladott/operálhatatlan vagy áttétes szilárd daganatok, amelyekben a betegség a standard szisztémás terápia alatt vagy után visszatért vagy progresszióba ment, intolerancia alakult ki a standard terápiával szemben, vagy nincs elérhető standard terápia.
3. Legalább egy extrakraniális mérhető lézió a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1) szerint. A kizárólag csontáttéttel rendelkező, metasztatikus kasztráció-rezisztens prosztatarákos (mCRPC) résztvevők esetében a bevonásra való jogosultságot a támogató orvosi monitorral történő esetenkénti megbeszélés és értékelés alapján határozzák meg.
4. A résztvevő várható túlélése ≥ 3 hónap.
5. ECOG teljesítményállapot 0 vagy 1, a bevonást megelőző 28 napon belül nem mutatott romlást. A 2. és 10. kohorsz esetében az ECOG teljesítményállapot 2-es alanyok is bevonhatók.
6. Balkamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%, amelyet a bevonást megelőző 28 napon belül echokardiográfiával (ECHO) vagy radionuklid ventrikulográfiával (MUGA) értékeltek.

7. A főbb szervek megfelelő funkciója, amely a bevonást megelőző 7 napon belül a következő követelményeknek felel meg:

   1. Hematológia (a mintagyűjtést megelőző 7 napon belül nem kapott teljes vért, vörösvértest- vagy vérlemezke-transzfúziót, és nem kapott hematopoetikus stimuláló faktorokat [G-CSF vagy GM-CSF], eritropoetint [EPO] vagy trombopoetint [TPO] citoredukció céljából):Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1.5×10⁹/L;Vérlemezkeszám (PLT) ≥ 100×10⁹/L;Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Vérbiokémia:Szérum kreatinin ≤ 1.5×normál felső határérték (ULN);Szérum teljes bilirubin (TBIL) ≤ 1.5×ULN (a Gilbert-szindrómás résztvevők esetében 3×ULN-ig enyhíthető);Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2.5×ULN (≤ 5.0×ULN a hepatocellularis karcinómás vagy májáttétes résztvevők esetében);Szérum albumin ≥ 30 g/L.
   3. Véralvadási funkció:Aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) és nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1.5×ULN (antikoaguláns terápiát nem kapó résztvevők esetében); antikoaguláns terápiát kapó résztvevők esetében az értékek a terápiás cél tartományon belül kell, hogy legyenek stabil dózis mellett.
8. Bármely korábbi terápia által okozott toxikus reakciók a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 szerint ≤ 1-es fokozatra vagy a kiindulási szintre álltak vissza (kivéve a hajhullást, fáradtságot, perifériás neuropátiát és egyéb toxicitásokat, amelyeket a vizsgáló orvos nem tart biztonsági kockázatnak a résztvevőre nézve).
9. Megfelelő kimosási idő a korábbi antiumor terápiák után az első vizsgálati szer beadása előtt.
10. Hajlandó korábban reszekált tumor mintát biztosítani vagy friss tumor biopsziát végezni a B7-H3 expressziós szint és egyéb biomarkerek kimutatása céljából (ha nincsenek kontraindikációk).
11. A gyermekvállalásra képes női résztvevők esetében a randomizálást megelőző 7 napon belül végzett szérum terhességi teszt eredményének negatívnak kell lennie. A szaporodásra képes férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk megfelelő fogamzásgátló intézkedések alkalmazásában a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati szer utolsó beadását követő legalább 7 hónapig; ebben az időszakban a női résztvevők nem szoptathatnak, a férfi résztvevők nem fagyaszthatnak vagy adományozhatnak spermát, és a női résztvevők nem adományozhatnak vagy nem vehetnek fel petesejteket személyes felhasználásra.
12. Teljes körű megértése van ennek a klinikai vizsgálatnak és önkéntesen írásos tájékoztatott beleegyezést ír alá
13. Előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatok, amelyekben a standard szisztémás terápia kudarcot vallott

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi B7-H3-célzott terápia.
2. Korábbi irinotekán, topotekán, bármely más topoizomeráz I gátló (beleértve a vizsgálati TOP1 gátlókat) vagy topoizomeráz gátló antitest-gyógyszerek konjugátumok (pl., trastuzumab deruxtecan) szedése. Ez a kritérium csak az I. fázisú PK expanzió és a II. fázisú kohorsz expanzió szakaszokra vonatkozik.
3. Tünetes kongesztív szívelégtelenség (CHF) (New York Heart Association [NYHA] II-IV osztály) vagy súlyos szívritmuszavarok kezelést igénylő előzménye.
4. A bevonást megelőző 6 hónapon belül szívroham vagy instabil angina pectoris előzménye.
5. Hosszabbított, korrigált átlagos QT intervallum (QTcF) a Fredericia formula szerint >470 milliszekundum (ms) három 12-csatolt elektrokardiogram (EKG) értékelésen, mind férfi, mind női résztvevők esetében.
6. Képtelenség vagy hajlandatlanság a QT intervallumot hosszabbító egyidejű gyógyszerek abbahagyására.
7. Intersticiális tüdőbetegség (ILD)/nem fertőző eredetű tüdőgyulladás, amely glükokortikoid terápiát igényelt, jelenlegi ILD/nem fertőző eredetű tüdőgyulladás, vagy szűrés során képalkotással gyanús ilyen betegség előzménye.
8. Alapvető tüdőbetegség előzménye, beleértve, de nem kizárólagosan, tüdőembóliát, súlyos asztmát, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegséget (COPD), restriktív tüdőbetegséget és egyéb klinikailag jelentős tüdőkárosodást a vizsgálati kezelés megkezdését megelőző 3 hónapon belül, vagy oxigénpótlás szükségessége.
9. Bármely autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos betegség, amely a tüdőt érinti és dokumentált vagy gyanús a szűrés során (pl., reumatoid artritisz, Sjögren-szindróma, szarkoidózis stb.).
10. Nem kontrollált fertőzés, amely intravénás antibiotikumokat, antivirális vagy antimikotikus szert igényel.
11. Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, vagy jelenleg aktív szifilisz fertőzés (azaz pozitív Treponema pallidum antitest [RPR vagy TRUST] vagy szisztémás terápiát igénylő szifilisz).
12. Aktív vírusos hepatitiszű résztvevők (pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] és/vagy pozitív hepatitis B mag antitest [anti-HBc] HBV DNS ≥1000 másolat/mL vagy 2000 IU/mL mellett; pozitív hepatitis C vírus [HCV] HCV RNS a teszt alsó kvantifikációs határértéke [LLOQ] felett).
13. Szoptató nők (a szoptatás ideiglenes felfüggesztésére hajlandó nők is ki vannak zárva), vagy a bevonást megelőző 7 napon belül terhességi teszttel megerősített terhes nők.
14. Gerincvelő-nyomás, vagy klinikailag aktív agyi vagy agyhártya-áttétek jelenléte. A központi idegrendszeri (CNS) áttétekkel rendelkező résztvevők bevonhatók, ha: korábban CNS-irányú terápiát kaptak és radiológiai és neurológiai stabilitást mutattak legalább 4 héttel az első adag előtt (azaz nincs új vagy megnagyobbodó áttétes lézió a képalkotáson, nincs kortikoszteroid terápia igénye vagy stabil vagy csökkentő dózisú kortikoszteroidok fenntartása [≤10 mg/nap prednizonekvivalens], és nincsenek tünetek); vagy kezeletlen, tünetmentes CNS áttétekkel rendelkeznek, amelyeket a vizsgáló orvos nem tart azonnali kezelést igénylőnek.
15. Többszörös primer malignus neoplazmák előzménye a bevonást megelőző 3 éven belül, kivéve: megfelelően reszekált nem melanóma bőrrák (pl., reszekált bazális vagy laphámsejtes bőrrák); gyógyító szándékkal kezelt in situ betegség (pl., méhnyak- vagy emlőrák in situ); és egyéb gyógyító szándékkal kezelt szilárd daganatok (pl., felszíni hólyagrák).
16. Kábítószer- vagy egyéb anyagfüggőség előzménye, vagy bármely más orvosi állapot, amelyet a vizsgáló orvos a résztvevőre nézve növelheti a biztonsági kockázatot vagy zavarhatja a résztvevő részvételét a klinikai vizsgálatban vagy annak értékelését.
17. Erős CYP3A4 gátlók vagy indukálók szedése a vizsgálati szer első adagját megelőző 14 napon belül, vagy az ilyen gyógyszerek folytatásának szükségessége a vizsgálati időszak alatt.
18. Ismert túlérzékenység a vizsgálati szer hatóanyagára vagy segédanyagaira.
19. Mellhártya, szívburok vagy hashártya folyadékgyülem klinikai tünetekkel vagy ismételt drenázst igénylő jelenléte.
20. Bármely más ok, amely miatt a vizsgáló orvos a résztvevőt a vizsgálatba való bevonásra alkalmatlannak tartja.