Studio Clinico di Fase 1/II su SYS6043 nel Trattamento di Tumori Solidi Avanzati/Metastatici

Criteri di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni inclusi (basata sulla data di firma del modulo di consenso informato). Per la Cohorte 2 e la Cohorte 10, soggetti di età superiore a 75 anni sono idonei all'arruolamento.
2. Tumori solidi avanzati/non resecabili o metastatici confermati istologicamente o citologicamente con recidiva o progressione della malattia durante o dopo la terapia sistemica standard, intolleranza alla terapia standard, o nessuna terapia standard disponibile.
3. Almeno una lesione misurabile extracranica secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST v1.1). Per i partecipanti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) con solo metastasi ossee, l'idoneità all'arruolamento sarà determinata a seguito di una discussione e valutazione con il monitor medico dello sponsor caso per caso.
4. Sopravvivenza attesa del partecipante ≥ 3 mesi.
5. Stato di performance ECOG di 0 o 1 senza deterioramento identificato entro 28 giorni prima dell'arruolamento. Per la Cohorte 2 e la Cohorte 10, soggetti con uno stato di performance ECOG di 2 sono idonei all'arruolamento.
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% valutata mediante ecocardiografia (ECHO) o ventricolografia radionuclidica (MUGA) entro 28 giorni prima dell'arruolamento.

7. Funzione adeguata degli organi principali che soddisfa i seguenti requisiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento:

   1. Ematologia (nessuna ricezione di sangue intero, trasfusione di globuli rossi o piastrine, e nessuna somministrazione di fattori stimolanti l'emopoiesi [G-CSF o GM-CSF], eritropoietina [EPO] o trombopoietina [TPO] per citoriduzione entro 7 giorni prima della raccolta del campione): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; conta piastrinica (PLT) ≥ 100×10⁹/L; emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Biochimica ematica: creatinina sierica ≤ 1,5×limite superiore del normale (ULN); bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5×ULN (può essere rilassata a 3×ULN per partecipanti con sindrome di Gilbert); alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN per partecipanti con carcinoma epatocellulare o metastasi epatiche); albumina sierica ≥ 30 g/L.
   3. Funzione coagulativa: tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN (per partecipanti non in terapia anticoagulante); per partecipanti in terapia anticoagulante, gli indici devono essere entro l'intervallo terapeutico target con un dosaggio stabile.
8. Le reazioni tossiche causate da qualsiasi terapia precedente si sono risolte a ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 o ai livelli basali (tranne per alopecia, affaticamento, neuropatia periferica e altre tossicità che lo sperimentatore ritiene non rappresentino un rischio di sicurezza per il partecipante).
9. Periodo di washout sufficiente per le precedenti terapie antitumorali prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
10. Disponibilità a fornire campioni tumorali precedentemente resecati o a sottoporsi a una biopsia tumorale fresca per il rilevamento dei livelli di espressione di B7-H3 e altri biomarcatori (se non ci sono controindicazioni).
11. Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile, il risultato del test di gravidanza sierico entro 7 giorni prima della randomizzazione deve essere negativo. Partecipanti maschi e femmine con potenziale riproduttivo devono accettare di adottare adeguate misure contraccettive durante il periodo dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio; durante questo periodo, le partecipanti di sesso femminile non devono allattare, i partecipanti maschi non devono congelare o donare spermatozoi, e le partecipanti di sesso femminile non devono donare o prelevare ovociti per uso personale.
12. Avere una piena comprensione di questo studio clinico e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto.
13. Tumori solidi avanzati o metastatici con fallimento della terapia sistemica standard.

Criteri di esclusione:

1. Precedente ricezione di terapia mirata a B7-H3.
2. Precedente ricezione di irinotecano, topotecano, qualsiasi altro inibitore della topoisomerasi I (compresi inibitori TOP1 sperimentali), o anticorpo-farmaco coniugato con inibitore della topoisomerasi (es. trastuzumab deruxtecan). Questo criterio si applica solo alle fasi di espansione PK di Fase I e di espansione della coorte di Fase II.
3. Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (Classe II-IV della New York Heart Association [NYHA]) o aritmie cardiache gravi che richiedono trattamento.
4. Storia di infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
5. Intervallo QT medio corretto prolungato (QTcF) utilizzando la formula di Fredericia di >470 millisecondi (ms) su tre valutazioni elettrocardiografiche (ECG) a 12 derivazioni, sia per partecipanti maschi che femmine.
6. Incapacità o indisponibilità a interrompere farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT.
7. Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che richiede terapia con glucocorticoidi, attuale ILD/polmonite non infettiva, o sospetta tale malattia all'imaging durante lo screening.
8. Storia di malattia polmonare sottostante, inclusa ma non limitata a embolia polmonare, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) grave, malattia polmonare restrittiva e altre compromissioni polmonari clinicamente significative entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio, o necessità di ossigeno supplementare.
9. Qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria che coinvolge i polmoni documentata o sospetta durante lo screening (es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.).
10. Infezione non controllata che richiede antibiotici per via endovenosa, agenti antivirali o agenti antifungini.
11. Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o infezione sifilitica attualmente attiva (cioè anticorpi positivi per Treponema pallidum [RPR o TRUST] o sifilide che richiede terapia sistemica).
12. Partecipanti con epatite virale attiva (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo e/o anticorpo anti-core dell'epatite B [anti-HBc] positivo con DNA dell'HBV ≥1000 copie/mL o 2000 IU/mL; virus dell'epatite C [HCV] positivo con RNA dell'HCV superiore al limite inferiore di quantificazione [LLOQ] del test).
13. Donne che allattano (sono escluse anche donne disposte a interrompere temporaneamente l'allattamento), o donne con gravidanza confermata dal test di gravidanza entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
14. Presenza di compressione del midollo spinale, o metastasi cerebrali o meningee clinicamente attive. I partecipanti con metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sono idonei se: hanno ricevuto precedente terapia diretta al SNC e hanno avuto stabilità radiologica e neurologica per almeno 4 settimane prima della prima dose (cioè nessuna nuova lesione metastatica o ingrandita all'imaging, nessun requisito per terapia con corticosteroidi o mantenimento di una dose stabile o in riduzione di corticosteroidi [equivalente a ≤10 mg/giorno di prednisone], e nessun sintomo); o hanno metastasi del SNC asintomatiche non trattate che lo sperimentatore valuta non richiedere trattamento immediato.
15. Storia di neoplasie maligne primarie multiple entro 3 anni prima dell'arruolamento, tranne per: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resecato (es. carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle resecato); malattia in situ trattata con intento curativo (es. carcinoma in situ della cervice o della mammella); e altri tumori solidi trattati con intento curativo (es. carcinoma superficiale della vescica).
16. Storia di abuso di sostanze, o qualsiasi altra condizione medica che lo sperimentatore ritiene possa aumentare il rischio di sicurezza per il partecipante o interferire con la partecipazione o la valutazione del partecipante nello studio clinico.
17. Ricezione di inibitori o induttori forti del CYP3A4 entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, o necessità di uso continuato di tali farmaci durante il periodo dello studio.
18. Ipersensibilità nota al principio attivo o agli eccipienti del farmaco in studio.
19. Presenza di versamento pleurico, pericardico o peritoneale con sintomi clinici o che richiede drenaggio ripetuto.
20. Qualsiasi altro motivo per cui lo sperimentatore ritiene il partecipante non idoneo all'arruolamento nello studio.