Fase 1/II klinisk studie av SYS6043 i behandling av avanserte/metastatiske solide tumorer

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18 til 75 år inklusive (basert på dato for signering av informert samtykkeerklæring). For Kohort 2 og Kohort 10 er personer over 75 år kvalifisert for inkludering.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert/ufjernebar eller metastatisk solid tumor med sykdomsgjenvækst eller progresjon under eller etter standard systemterapi, intoleranse for standardterapi, eller ingen tilgjengelig standardterapi.
3. Minst en ekstrakraniell målebar lesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). For deltakere med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) med kun beinmetastaser, vil kvalifikasjon for inkludering vurderes etter diskusjon og vurdering med sponsor sin medisinske overvåker på en sak-for-sak-basis.
4. Forventet overlevelse for deltakeren er ≥ 3 måneder.
5. ECOG ytelsesstatus 0 eller 1 uten forverring i status identifisert innen 28 dager før inkludering. For Kohort 2 og Kohort 10 er personer med ECOG ytelsesstatus 2 kvalifisert for inkludering.
6. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% som vurdert ved ekokardiografi (ECHO) eller radionuklid ventrikulografi (MUGA) innen 28 dager før inkludering.

7. Tilstrekkelig funksjon av store organer som oppfyller følgende krav innen 7 dager før inkludering:

   1. Hematologi (ingen mottak av fullblod, røde blodceller eller platelet-transfusjon, og ingen administrasjon av hematopoietiske stimulerende faktorer [G-CSF eller GM-CSF], erytropoietin [EPO] eller trombopoietin [TPO] for cytoreduksjon innen 7 dager før prøveinnsamling): Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L; Platelettantall (PLT) ≥ 100×10⁹/L; Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L.
   2. Blodbiokjemi: Serumkreatinin ≤ 1,5×øvre normalgrense (ULN); Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×ULN (kan økes til 3×ULN for deltakere med Gilberts syndrom); Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN for deltakere med hepatocellulært karsinom eller levermetastaser); Serum albumin ≥ 30 g/L.
   3. Koagulasjonsfunksjon: Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) og internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5×ULN (for deltakere som ikke mottar antikoagulantsterapi); for deltakere som mottar antikoagulantsterapi skal indeksene være innenfor det terapeutiske målområdet med stabil dosering.
8. Toksiske reaksjoner forårsaket av tidligere terapi har gjenopprettet seg til ≤ Grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 eller basislinjenivå (unntatt hårtap, tretthet, perifer nevropati og andre toksisiteter som undersøkeren vurderer ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for deltakeren).
9. Tilstrekkelig utvaskeperiode for tidligere antikreftbehandlinger før første administrasjon av studiemedikamentet.
10. Vilje til å tilveiebringe tidligere resekterte tumorprøver eller gjennomgå en fersk tumorbiopsi for deteksjon av B7-H3-uttrykksnivåer og andre biomarkører (hvis det ikke er kontraindikasjoner).
11. For kvinnelige deltakere med barnepotensial må serumgraviditetstestresultatet innen 7 dager før randomisering være negativt. Mannlige og kvinnelige deltakere med reproduktivt potensial må samtykke til å bruke tilstrekkelige prevensjonsmidler under studieperioden og i minst 7 måneder etter siste administrasjon av studiemedikamentet; i denne perioden må kvinnelige deltakere ikke amme, mannlige deltakere må ikke fryse eller donere sæd, og kvinnelige deltakere må ikke donere eller hente eggceller for eget bruk.
12. Ha full forståelse av denne kliniske studien og frivillig signere en skriftlig informert samtykkeerklæring.
13. Avansert eller metastatisk solid tumor med svikt på standard systemterapi.

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere mottatt B7-H3-målt terapi.
2. Tidligere mottatt irinotekan, topotekan, andre topoisomerase I-hemmere (inkludert undersøkte TOP1-hemmere), eller topoisomerasehemmer-antistoff-legemiddel-konjugater (f.eks. trastuzumab deruxtecan). Dette kriteriet gjelder kun for Fase I PK-ekspansjon og Fase II kohortekspansjonsstadier.
3. Historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) (New York Heart Association [NYHA] Klasse II-IV) eller alvorlige hjerterytmeforstyrrelser som krever behandling.
4. Historie med hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris innen 6 måneder før inkludering.
5. Forlenget korrigert gjennomsnittlig QT-intervall (QTcF) ved bruk av Fredericia-formelen >470 millisekunder (ms) på tre 12-ledd elektrokardiogram (EKG) vurderinger, for både mannlige og kvinnelige deltakere.
6. Manglende evne eller uvillighet til å avslutte samtidige medikamenter kjent for å forlenge QT-intervallet.
7. Historie med interstitiell lungesykdom (ILD)/ikke-infeksiøs pneumoni som krever glukokortikoidterapi, nåværende ILD/ikke-infeksiøs pneumoni, eller mistenkt slik sykdom på bildeunder søking.
8. Historie med underliggende lungesykdom, inkludert men ikke begrenset til lungeemboli, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), restriktiv lungesykdom, og annen klinisk signifikant lungefunksjonsnedsettelse innen 3 måneder før start av studibehandling, eller behov for supplerende oksygen.
9. Enhver autoimmun, bindevevs- eller inflammatorisk sykdom som involverer lungene som er dokumentert eller mistenkt under søking (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose, etc.).
10. Ukontrollert infeksjon som krever intravenøse antibiotika, antivirale midler eller antimykotiske midler.
11. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, eller nåværende aktiv syfilisinfeksjon (dvs. positiv Treponema pallidum antistoff [RPR eller TRUST] eller syfilis som krever systemisk terapi).
12. Deltakere med aktiv viral hepatitt (positiv overflateantigen for hepatitt B [HBsAg] og/eller positiv hepatitt B kjerneantistoff [anti-HBc] med HBV DNA ≥1000 kopier/mL eller 2000 IU/mL; positiv hepatitt C virus [HCV] med HCV RNA over nedre grense for kvantifisering [LLOQ] av testen).
13. Amme kvinner (kvinner villige til å midlertidig avslutte amming er også ekskludert), eller kvinner bekreftet gravide ved graviditetstest innen 7 dager før inkludering.
14. Tilstedeværelse av ryggmargskompresjon, eller klinisk aktive hjerne- eller meningeale metastaser. Deltakere med sentralnervesystem (CNS) metastaser er kvalifisert hvis: de har mottatt tidligere CNS-retningsrettet terapi og har hatt radiologisk og nevrologisk stabilitet i minst 4 uker før første dose (dvs. ingen nye eller forstørrede metastatiske lesjoner på bilde, ikke behov for kortikosteroidterapi eller opprettholdelse av stabil eller avtagende dose kortikosteroider [tilsvarende ≤10 mg/dag prednison], og ingen symptomer); eller de har ubehandlede asymptomatiske CNS metastaser som undersøkeren vurderer ikke krever umiddelbar behandling.
15. Historie med multiple primære maligne neoplasmer innen 3 år før inkludering, unntatt: tilstrekkelig resektert ikke-melanom hudkreft (f.eks. resektert basal- eller spinocellulær hudkreft); in situ sykdom behandlet med kurativ intensjon (f.eks. cervix- eller brystcarcinom in situ); og andre solide tumorer behandlet med kurativ intensjon (f.eks. overfladisk blærekreft).
16. Historie med rusmiddelmisbruk, eller enhver annen medisinsk tilstand som undersøkeren vurderer kan øke sikkerhetsrisikoen for deltakeren eller forstyrre deltakerens deltakelse i eller evaluering av den kliniske studien.
17. Mottak av sterke CYP3A4-hemmere eller -indusere innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet, eller behov for fortsatt bruk av slike medikamenter under studieperioden.
18. Kjent overfølsomhet for aktiv ingrediens eller hjelpestoffer i studiemedikamentet.
19. Tilstedeværelse av pleural, perikardial eller peritonealt effusjon med kliniske symptomer eller som krever gjentatt drenering.
20. Enhver annen grunn som undersøkeren vurderer gjør deltakeren uskikket for inkludering i studien.