ABBV-383治疗复发性难治性华氏巨球蛋白血症

纳入标准：

• 预注册：年龄 ≥ 18岁
• 预注册：经组织学确认的复发性和/或难治性华氏巨球蛋白血症，已知既往曾接受布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗，除非存在医学禁忌证。 注：虽然不推荐，但如果患者不愿提供新鲜的预处理骨髓活检标本，可使用筛选前12周内采集且未经干预性抗BCMA治疗的存档骨髓肿瘤组织。
• 预注册：可测量疾病定义为血清免疫球蛋白M（IgM）水平 ≥ 0.5 g/dL（500 mg/dL）
• 预注册：东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为0、1或2
• 预注册：受试者未接受过ABBV-383或抗BCMA双特异性抗体治疗
• 预注册：血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（预注册前 ≤ 14天内获得）
• 预注册：绝对中性粒细胞计数（ANC） ≥ 1000/mm^3 [若因骨髓浸润导致中性粒细胞减少，可使用粒细胞集落刺激因子（GCSF）支持]（预注册前 ≤ 14天内获得）。 评估前允许输血和/或生长因子支持，但受试者需在输血和/或生长因子给药后 ≥ 72小时内中性粒细胞、血小板和血红蛋白保持稳定，方符合资格
• 预注册：血小板计数 ≥ 75,000/mm^3（预注册前 ≤ 14天内获得）例外：若血小板减少症被认为与华氏巨球蛋白血症细胞骨髓浸润（疾病负担）相关，则血小板计数阈值 ≥ 50,000可接受。 评估前允许输血和/或生长因子支持，但受试者需在输血和/或生长因子给药后 ≥ 72小时内中性粒细胞、血小板和血红蛋白保持稳定，方符合资格
• 预注册：总胆红素 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）（预注册前 ≤ 14天内获得）（吉尔伯特综合征受试者除外，其直接胆红素需 ≤ 2倍ULN）
• 预注册：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 3倍ULN（预注册前 ≤ 14天内获得）
• 预注册：凝血酶原时间（PT）/国际标准化比值（INR）/活化部分凝血活酶时间（aPTT） ≤ 1.5倍ULN，或若患者正接受抗凝治疗且INR或aPTT处于治疗目标范围内（预注册前 ≤ 14天内获得）
• 预注册：使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率 ≥ 30 ml/min（预注册前 ≤ 14天内获得）
• 预注册：预注册前 ≤ 7天内妊娠试验阴性，仅适用于有生育能力的个体。 注：受试者在开始治疗前必须进行2次妊娠试验且结果为阴性。 首次试验（血清）应在首次研究药物给药前的筛选期内进行，第二次试验（尿液，最低灵敏度25 IU/L）。 若尿液试验阳性或无法确认为阴性，则需进行血清妊娠试验。
• 预注册：愿意遵循研究建议的严格避孕措施

• 预注册：女性参与者：女性参与者符合参与条件，若其未怀孕或未哺乳，且至少满足以下条件之一：

  • 非有生育能力的女性（WOCBP）或

  • 由于胚胎-胎儿毒性风险且在妊娠预防/控制分发计划下处方，WOCBP参与者若承诺以下任一方式，则符合资格：

    • 持续禁欲异性性交作为其偏好和惯常生活方式（长期且持续禁欲）并同意保持禁欲或

    • 使用以下避孕方式：

      • 两种可靠避孕方法（一种高效方法和一种额外有效[屏障]方法），从开始来那度胺治疗前4周起，治疗期间、剂量中断期间持续使用，并在停用来那度胺治疗后继续使用4周

• 预注册：男性患者：男性参与者符合参与条件，若其同意从首次研究治疗给药时至末次来那度胺给药后28天内（以清除任何异常精子），遵守以下规定：

  • 禁止捐精，且满足以下任一条件：

    • 禁欲异性性交作为其偏好和惯常生活方式（长期且持续禁欲）并同意保持禁欲。 或

    • 必须同意使用以下详细避孕/屏障措施：

      • 同意使用男用避孕套（即使已成功进行输精管结扎术），且女性伴侣在与有生育能力的女性（包括孕妇）发生性行为时，使用额外高效避孕方法（年失败率 < 1%）

• 注：有生育能力的受试者必须在首次研究药物给药前至末次研究药物给药后90天内，与伴侣至少实践一种指定的避孕方法。 这些方法包括：

  • 屏障避孕法（包括男用和女用避孕套，含或不含杀精剂）加以下一种激素避孕法：

    • 联合（含雌激素和孕激素）激素避孕法，与抑制排卵相关
    • 口服、阴道内或透皮给药
    • 仅含孕激素的激素避孕法，与抑制排卵相关
    • 口服、注射或植入给药
    • 宫内节育器（IUD）
    • 宫内激素释放系统（IUS）
  • 双侧输卵管阻塞
  • 已结扎输精管的伴侣
  • 性禁欲（定义为在整个研究治疗风险期间避免异性性交，从首次研究药物给药前一天开始，持续整个研究期间，直至末次研究药物给药后90天）。 完全性禁欲仅当符合受试者惯常和偏好生活方式时，方可作为避孕方法。 周期性禁欲（如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）、在研究药物暴露期间声明禁欲以及体外射精，均非可接受的避孕方法。
• 预注册：提供书面知情同意书，并愿意遵守方案要求的检查
• 预注册：愿意提供强制性血液和骨髓样本用于相关性研究
• 预注册：仅罗切斯特中心：愿意加入机构审查委员会（IRB）#521-93
• 注册：能够自行或借助协助完成问卷
• 注册：注册前 ≤ 7天内妊娠试验阴性，仅适用于有生育能力的个体。 注：受试者在开始治疗前必须进行2次妊娠试验且结果为阴性。 首次试验（血清）应在首次研究药物给药前的筛选期内进行，第二次试验（尿液，最低灵敏度25 IU/L）。 若尿液试验阳性或无法确认为阴性，则需进行血清妊娠试验。
• 注册：受试者已在注册前 ≤ 14天内完成预注册

排除标准：

• 预注册：存在以下任何情况，因为本研究涉及一种研究性药物，其对发育中胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性未知：

  • 孕妇
  • 哺乳期个体
  • 有生育能力的个体（及能生育子女的个体）不愿采取充分避孕措施
• 预注册：受试者对研究药物（及辅料）和/或同类其他产品已知有过敏反应、显著敏感或不耐受

• 预注册：存在以下任何既往治疗：

  • 注册前 ≤ 4周内进行过大手术
  • 注册前 ≤ 2周内进行过化疗
  • 注册前5个半衰期内（若半衰期未知则为2周内）接受过研究性治疗，包括化疗、放疗、生物治疗、免疫治疗或靶向小分子药物
  • 注册前 ≤ 7天内接受过以抗肿瘤为目的的类固醇治疗
  • 注册前 ≤ 12周内进行过自体干细胞移植，或 ≤ 24周内进行过异体移植
  • 器官移植需要持续使用免疫抑制剂
  • 注册前 ≤ 4周内接种过减毒活疫苗
  • 注册前 ≤ 30天内接受过以抗肿瘤为目的的单克隆抗体治疗
• 预注册：存在合并系统性疾病或其他严重并发疾病，经研究者判断，会使患者不适合参加本研究或显著干扰规定方案安全性和毒性的正确评估
• 预注册：免疫功能低下患者及已知人类免疫缺陷病毒（HIV）病史患者。 HIV感染者若在抗逆转录病毒药物[高效抗逆转录病毒治疗（HAART）]下通过标准临床检测达到不可检测的HIV病毒载量，且经研究者判断能耐受研究治疗，则可能被允许参加。 活动性丙型肝炎病毒或活动性乙型肝炎病毒感染患者[已治愈感染患者（乙型肝炎病毒表面抗原[HbsAg]阴性，但乙型肝炎病毒核心抗体[抗HBc]或乙型肝炎病毒表面抗体[抗HBs]阳性]必须通过实时聚合酶链反应（PCR）检测乙型肝炎病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）进行筛查。

• 预注册：未控制的危及生命的并发疾病，包括但不限于：

  • 持续或活动性感染
  • 有症状的充血性心力衰竭
  • 不稳定性心绞痛
  • 心律失常
  • 精神疾病/社会状况会限制对研究要求的依从性
  • 任何器官系统功能障碍，经研究者判断，可能危及受试者安全、干扰ABBV 383代谢或使研究结果面临不当风险
  • 注册前 ≤ 24周内有卒中或颅内出血病史的受试者
  • 并发轻链和/或重链淀粉样变性或华氏巨球蛋白血症（WM）累及中枢神经系统（CNS）（宾-内尔综合征）
  • 活动性严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染。 注：若受试者有SARS-CoV-2感染迹象/症状，必须进行分子（如PCR）检测阴性或两次抗原检测结果阴性（至少间隔24小时）。 符合SARS-CoV-2感染排除标准的受试者必须筛查失败，且仅当满足以下SARS-CoV-2感染病毒清除标准后方可重新筛查。
• 预注册：注册前 ≤ 3年内存在除华氏巨球蛋白血症外的其他活动性恶性肿瘤，例外：a) 已充分治疗的宫颈原位癌，b) 已充分治疗的皮肤基底细胞癌或局限性皮肤鳞状细胞癌，c) 前列腺癌格里森分级6或以下且停治后前列腺特异性抗原水平稳定；d) 既往恶性肿瘤已局限并通过手术切除（或其他方式治疗）且具有治愈意图，在本研究期间不太可能影响生存。

• 注册：若筛选时存在以下任何情况，受试者将不符合试验资格，因为本试验涉及一种研究性药物，其对发育中胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变性和致畸性未知：

  • 孕妇
  • 哺乳期女性
  • 有生育能力的男性或女性不愿采取充分避孕措施（按方案要求）