卡帕塞替尼治疗皮疹和腹泻的预防 (SAFE-CAP)

纳入标准：

1. 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和临床研究方案中列出的要求和限制。
2. 在任何强制性的研究特定程序、采样和分析之前，提供签署并注明日期的书面ICF。
3. 参与者在签署ICF时必须年满≥18岁。

4. 成年女性（绝经前和/或绝经后）和成年男性：

   - 绝经前（以及围绝经期，即不符合下述绝经后定义的女性）女性，如果愿意接受LHRH激动剂治疗，则可以入组。参与者必须在第1周期第1天前至少四周开始LHRH激动剂的联合治疗，并愿意在研究期间继续使用。

   绝经后女性定义为：

   • 年龄≥60岁，或
   • 年龄<60岁，且在停止所有外源性激素治疗/化疗/卵巢抑制/他莫昔芬或类似治疗后闭经至少12个月。这些参与者的血清雌二醇和促卵泡激素（FSH）水平应确认为处于绝经后女性的标准实验室参考范围内，或
   • 有记录的双侧卵巢不可逆切除。
5. 转移性或局部晚期疾病，有影像学或客观证据显示复发或进展；局部晚期疾病必须不适合以治愈为目的的手术切除。
6. 参与者患有转移性乳腺癌，且具有一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN改变，通过局部或中心肿瘤组织和/或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测确认。
7. 参与者适合使用capivasertib和fulvestrant治疗转移性乳腺癌。
8. ECOG体能状态为0或1，且在过去2周内无恶化，预期寿命≥12周。
9. 足够的血液学、凝血、肝脏和肾脏参数。
10. 参与者必须能够吞咽并保留口服药物。

11. 参与者必须遵守以下生殖和避孕要求：

    a. 对于有生育能力的参与者（POCBP）： i. 有生育能力的参与者定义为绝经前且能够怀孕的个体，包括使用避孕措施者、单身者或伴侣已进行输精管结扎者。

ii. 参与者不得怀孕或哺乳。iii. 必须在筛选时，在研究治疗首次给药前72小时内获得血清妊娠试验阴性结果，且参与者必须同意在研究期间按要求进行进一步的妊娠试验。

iv. 参与者必须在接受研究治疗期间和研究药物末次给药后1年内，使用至少一种高效避孕方法结合屏障方法。

v. 参与者不得在接受研究治疗期间和研究药物末次给药后1个月内，为未来辅助生殖目的捐赠或冷冻卵子。

b. 对于伴侣有生育能力的参与者： i. 如果参与者的伴侣可能怀孕，除非参与者已进行输精管结扎，否则该伴侣必须在参与者接受研究治疗期间和研究药物末次给药后16周内，使用高效避孕方法结合屏障方法。

ii. 参与者不得在接受研究治疗期间和研究药物末次给药后4个月内，为未来辅助生殖目的捐赠或冷冻精子。

c. 高效避孕方法包括： i. 抑制排卵的联合激素避孕（雌激素和孕激素）（口服、阴道内或透皮）。

ii. 抑制排卵的仅含孕激素的激素避孕（口服、注射或植入）。

iii. 宫内节育器（IUD）。iv. 宫内激素释放系统。v. 双侧输卵管阻塞。vi. 性禁欲（必须根据临床研究的持续时间和参与者的生活方式评估禁欲的可靠性）。

vii. 已进行输精管结扎的伴侣（前提是该伴侣是POCBP研究参与者的唯一性伴侣，且已获得手术成功的医学确认）。

d. 屏障方法不被视为高效方法，不应单独用于满足研究避孕要求。然而，它们可以在高效方法之外额外使用以提供额外保护。这些包括： i. 男用避孕套。ii. 女用避孕套。iii. 宫颈帽。iv. 带有杀精剂的隔膜。v. 带有杀精剂的避孕海绵。

排除标准：

1. 根据研究者的最佳判断，疾病负担使参与者不适合接受内分泌治疗（例如，短期内可能危及生命的有症状内脏疾病）。
2. 在研究治疗开始前五年内，除乳腺癌外的其他恶性肿瘤（适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫内膜样子宫癌除外）。
3. 除脱发外，任何既往治疗引起的未缓解毒性在开始研究治疗时大于CTCAE 1级。
4. 已知凝血异常，如出血素质，或使用抗凝剂治疗妨碍肌肉注射fulvestrant或LHRH（如适用）。
5. 在随机化/入组前，未经适当的洗脱期，既往暴露于方案规定以外的任何化疗或抗癌药物（例如，激素治疗如LHRH激动剂），例如，在小分子抗癌药物的3个半衰期内随机化，或任何基于抗体的抗癌药物在4周内随机化。
6. 同时使用旨在治疗或预防任何类型癌症的草药或天然产品。
7. 在研究干预首次给药前2周内接受过放疗。
8. 在研究干预首次给药前4周内进行过大手术（不包括血管通路置入）或重大创伤性损伤，或预期在研究期间需要大手术。
9. 在capivasertib首次给药前2周内使用强效CYP3A4抑制剂或强效/中效CYP3A4诱导剂（圣约翰草为3周），注意在开始capivasertib给药前，可能需要对一些治疗窗窄的CYP3A底物进行充分的洗脱或剂量调整。
10. 根据fulvestrant、cetirizine和loperamide的处方信息及当地临床指南，任何可能干扰fulvestrant、cetirizine和loperamide安全性和有效性的伴随用药。

11. 根据以下任何一项定义的葡萄糖代谢临床显著异常：

    1. 患有需要胰岛素治疗的1型或2型糖尿病的参与者。
    2. HbA1c ≥8.0%（63.9 mmol/mol）。
12. 脊髓压迫或脑转移，除非无症状、已治疗且稳定，并在研究治疗开始前4周内不需要类固醇治疗。
13. 软脑膜转移。

14. 以下任何实验室值显示骨髓储备或器官功能不足：

    1. 绝对中性粒细胞计数 <1.5 × 10⁹/L。
    2. 血小板计数 <100 × 10⁹/L。
    3. 血红蛋白 <9 g/dL（<5.59 mmol/L）。注意：任何输血必须在确定血红蛋白≥9 g/dL（≥5.59 mmol/L）前>14天进行。
    4. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）>正常值上限（ULN）的2.5倍（若无明确肝转移）或>5 × ULN（若存在肝转移）。
    5. 总胆红素 >1.5 × ULN（确诊Gilbert综合征的参与者可纳入研究）。
    6. 肌酐 >1.5 × ULN且肌酐清除率 <50 mL/min（通过Cockcroft和Gault方程测量或计算）；仅当肌酐 >1.5 × ULN时需要确认肌酐清除率。
15. 根据研究者判断，有任何严重或未控制的全身性疾病证据，包括未控制的高血压，或活动性感染，包括乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）。病毒载量未检测到且使用高效抗逆转录病毒疗法（HAART）控制的HIV参与者有资格参与。无需筛查慢性疾病。
16. 既往接受过AKT或PI3K抑制剂治疗。
17. 有皮肤或胃肠道疾病史，研究者认为有合理怀疑存在禁忌使用capivasertib的疾病或状况。
18. 对capivasertib、fulvestrant和LHRH激动剂（如适用，即本研究要求的伴随LHRH激动剂）的活性或非活性赋形剂，或与capivasertib、fulvestrant或LHRH激动剂（如适用，即本研究要求的伴随LHRH激动剂）化学结构或类别相似的药物有过敏史。
19. 对cetirizine或loperamide不耐受史。
20. 难治性恶心呕吐、吸收不良综合征、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂产品或既往重大肠切除史，或其他可能妨碍capivasertib充分吸收的状况。
21. 有间质性肺病、药物性间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎既往病史，或任何临床活动性间质性肺病证据。
22. 有痴呆、精神状态改变或任何可能妨碍理解或提供知情同意的精神疾病证据。