Profilaktyka wysypki i biegunki z capivasertibem (SAFE-CAP)

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do podpisania świadomej zgody, obejmującej przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole badania klinicznego.
2. Dostarczenie podpisanej i datowanej pisemnej ICF przed jakimikolwiek obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobraniem próbek i analizami.
3. Uczestnicy muszą mieć wiek ≥18 lat w momencie podpisywania ICF.

4. Dorosłe kobiety, przed- i/lub po menopauzie, oraz dorośli mężczyźni:

   - Kobiety przed menopauzą (i okołomenopauzalne, tj. te, które nie spełniają kryteriów dla po menopauzie zdefiniowanych poniżej) mogą być włączone, jeśli są skłonne do leczenia agonistą LHRH.
   Uczestnicy muszą rozpocząć leczenie skojarzone z agonistą LHRH co najmniej cztery tygodnie przed Cyklem 1, Dzień 1 i muszą być gotowi kontynuować je przez cały okres badania.

   Kobiety po menopauzie definiuje się jako:

   • W wieku ≥60 lat, LUB
   • W wieku <60 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszelkich egzogennych terapii hormonalnych/chemioterapii/hamowania czynności jajników/tamoksyfenu lub podobnych.
     U tych uczestników należy również potwierdzić, że poziom estradiolu i hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy mieści się w standardowym zakresie referencyjnym laboratorium dla kobiet po menopauzie, LUB
   • Dokumentowaną nieodwracalną obustronną owariektomię.
5. Przerzutowa lub miejscowo zaawansowana choroba z radiologicznym lub obiektywnym dowodem nawrotu lub progresji; miejscowo zaawansowana choroba nie może nadawać się do resekcji z intencją wyleczenia.
6. Uczestnicy z przerzutowym rakiem piersi z jedną lub więcej zmianami PIK3CA/AKT1/PTEN, potwierdzonymi lokalnym lub centralnym badaniem tkanki guza i/lub krążącego DNA nowotworowego (ctDNA).
7. Uczestnicy kwalifikujący się do leczenia kapivasertibem i fulwestrantem z powodu przerzutowego raka piersi.
8. Stan sprawności ECOG 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni i oczekiwana długość życia ≥12 tygodni.
9. Odpowiednie parametry hematologiczne, krzepnięcia, wątrobowe i nerkowe.
10. Uczestnicy muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.

11. Uczestnicy muszą przestrzegać następujących wymagań dotyczących rozrodczości i antykoncepcji:

    a.
    Dla uczestników zdolnych do zajścia w ciążę (POCBP): i. Uczestnik zdolny do zajścia w ciążę definiuje się jako osobę przed menopauzą, zdolną do zajścia w ciążę, w tym osoby stosujące antykoncepcję, osoby samotne lub osoby z partnerami, którzy przeszli wazektomię.

ii. Uczestnicy nie mogą być w ciąży ani karmić piersią.
iii.
Negatywny test ciążowy z surowicy musi być wykonany podczas kwalifikacji w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką leczenia badawczego, a uczestnicy muszą wyrazić zgodę na dalsze testy ciążowe w trakcie badania, jeśli będzie to wymagane.

iv. Uczestnicy muszą stosować co najmniej jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w połączeniu z metodą barierową podczas leczenia badawczego i przez 1 rok po ostatniej dawce leku badawczego.

v. Uczestnicy nie mogą oddawać ani zamrażać komórek jajowych do przyszłego wykorzystania w związku z rozrodem wspomaganym podczas leczenia badawczego i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce leku badawczego.

b.
Dla uczestników z partnerami zdolnymi do zajścia w ciążę: i.
Jeśli uczestnik ma partnera, który mógłby zajść w ciążę, ten partner musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w połączeniu z metodą barierową, gdy uczestnik jest poddawany leczeniu badawczemu i przez 16 tygodni po ostatniej dawce leku badawczego, chyba że uczestnik jest po wazektomii.

ii. Uczestnicy nie mogą oddawać ani zamrażać nasienia do przyszłego wykorzystania w związku z rozrodem wspomaganym podczas leczenia badawczego i przez 4 miesiące po ostatniej dawce leku badawczego.

c. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują: i.
Złożoną hormonalną antykoncepcję (estrogen i progestagen) hamującą owulację (doustną, dopochwową lub przezskórną).

ii. Hormonalną antykoncepcję tylko z progestagenem hamującą owulację (doustną, iniekcyjną lub implantowaną).

iii.
Wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD).
iv.
System wewnątrzmaciczny uwalniający hormony.
v. Obustronną okluzję jajowodów.
vi.
Wstrzemięźliwość seksualną (wiarygodność wstrzemięźliwości musi być oceniona w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego i stylu życia uczestnika).

vii.
Partnera po wazektomii (pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania POCBP i że partner po wazektomii otrzymał potwierdzenie medyczne sukcesu chirurgicznego).

d. Metody barierowe nie są uważane za wysoce skuteczne i nie powinny być stosowane samodzielnie w celu spełnienia wymagań antykoncepcyjnych badania.
Można je jednak stosować dodatkowo do wysoce skutecznej metody dla dodatkowej ochrony.
Obejmują one: i.
Prezerwatywę męską.
ii.
Prezerwatywę damską.
iii.
Kapturek naszyjkowy.
iv.
Diafragmę ze środkiem plemnikobójczym.
v. Gąbkę antykoncepcyjną ze środkiem plemnikobójczym

Kryteria wykluczenia:

1. Obrażenia choroby, które według najlepszej wiedzy badacza dyskwalifikują uczestnika do terapii endokrynnej (np. objawowa choroba trzewna potencjalnie zagrażająca życiu w krótkim czasie).
2. Nowotwory złośliwe inne niż rak piersi w ciągu pięciu lat przed rozpoczęciem leczenia badawczego (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, nieczerniakowego raka skóry lub raka endometrioidalnego macicy w stopniu I).
3. Z wyjątkiem łysienia, jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii większe niż stopień 1 CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego.
4. Znane nieprawidłowości krzepnięcia, takie jak skaza krwotoczna, lub leczenie antykoagulantami uniemożliwiające domięśniowe wstrzyknięcia fulwestrantu lub LHRH, jeśli dotyczy.
5. Wcześniejsze narażenie na jakąkolwiek chemioterapię lub leki przeciwnowotworowe inne niż określone w protokole (np. terapia hormonalna taka jak agoniści LHRH) bez odpowiedniego okresu wypłukania przed randomizacją/włączeniem, na przykład randomizacja w ciągu 3 okresów półtrwania małocząsteczkowego leku przeciwnowotworowego lub w ciągu 4 tygodni dla jakichkolwiek leków przeciwnowotworowych opartych na przeciwciałach.
6. Jednoczesne stosowanie ziół lub produktów naturalnych przeznaczonych jako leczenie lub profilaktyka jakiegokolwiek typu nowotworu.
7. Radioterapia w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
8. Duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego) lub znaczący uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki interwencji badawczej lub przewidywana potrzeba dużej operacji w trakcie badania.
9. Silne inhibitory CYP3A4 lub silne/umiarkowane induktory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką kapivasertibu (3 tygodnie dla dziurawca), Należy zauważyć, że odpowiednie wypłukanie lub redukcja dawki może być wymagana dla niektórych substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym przed rozpoczęciem podawania kapivasertibu.
10. Jakiekolwiek leki towarzyszące, które mogą zakłócać bezpieczeństwo i skuteczność fulwestrantu, cetyryzyny i loperamidu na podstawie informacji o leku dla fulwestrantu, cetyryzyny i loperamidu oraz lokalnych wytycznych klinicznych.

11. Klinicznie istotne nieprawidłowości metabolizmu glukozy zdefiniowane jako którekolwiek z poniższych:

    1. Uczestnicy z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagającą leczenia insuliną.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty do mózgu, chyba że są bezobjawowe, leczone i stabilne oraz nie wymagają steroidów w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
13. Przerzuty do opon miękkich.

14. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub funkcja narządów wykazana przez którąkolwiek z następujących wartości laboratoryjnych:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili <1,5 × 10⁹/L.
    2. Liczba płytek krwi <100 × 10⁹/L.
    3. Hemoglobina <9 g/dL (<5,59 mmol/L).
       UWAGA: jakakolwiek transfuzja krwi musi być wykonana >14 dni przed określeniem hemoglobiny ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) >2,5-krotności górnej granicy normy (ULN) przy braku wykazanych przerzutów do wątroby lub >5 × ULN w obecności przerzutów do wątroby.
    5. Całkowita bilirubina >1,5 × ULN (uczestnicy z potwierdzonym zespołem Gilberta mogą być włączeni do badania).
    6. Kreatynina >1,5 × ULN wraz z klirensem kreatyniny <50 mL/min (zmierzonym lub obliczonym według równania Cockcrofta i Gaulta); potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy kreatynina jest >1,5 × ULN.
15. Według oceny badacza, jakiekolwiek dowody ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego lub aktywnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
    Uczestnicy z HIV, który jest kontrolowany (niewykrywalny poziom wiremii) za pomocą wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART), są uprawnieni do udziału.
    Badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane.
16. Wcześniejsze leczenie inhibitorami AKT lub PI3K.
17. Wywiad chorobowy dotyczący zaburzeń skóry lub przewodu pokarmowego, które według opinii badacza dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania kapivasertibu.
18. Wywiad nadwrażliwości na substancje czynne lub nieczynne kapivasertibu, fulwestrantu i agonistów LHRH (jeśli dotyczy, tj. towarzyszący agonista LHRH wymagany w tym badaniu) lub leków o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do kapivasertibu, fulwestrantu lub agonistów LHRH (jeśli dotyczy, tj. towarzyszący agonista LHRH wymagany w tym badaniu).
19. Wywiad nietolerancji cetyryzyny lub loperamidu.
20. Oporność na nudności i wymioty, zespół złego wchłaniania, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niezdolność do połykania sformułowanego produktu lub wcześniejsza znacząca resekcja jelit, lub inny stan, który uniemożliwiłby odpowiednie wchłanianie kapivasertibu.
21. Przebyta choroba śródmiąższowa płuc, polekowa choroba śródmiąższowa płuc, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami lub jakiekolwiek dowody klinicznie aktywnej choroby śródmiąższowej płuc.
22. Dowody otępienia, zmienionego stanu psychicznego lub jakiegokolwiek stanu psychiatrycznego, który uniemożliwiłby zrozumienie lub udzielenie świadomej zgody.