Rash & Diarrhea Prophylaxis Mit Capivasertib (SAFE-CAP)

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine unterschriebene Einwilligungserklärung nach Aufklärung (EA) zu geben, einschließlich der Einhaltung der in der EA und im klinischen Studienprotokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
2. Vorlage einer unterschriebenen und datierten schriftlichen EA vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenentnahmen und Analysen.
3. Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der EA ≥18 Jahre alt sein.

4. Erwachsene Frauen, prä- und/oder postmenopausale, und erwachsene Männer:

   - Prämenopausale (und perimenopausale, d.h. solche, die die unten definierten Kriterien für postmenopausal nicht erfüllen) Frauen können eingeschlossen werden, wenn sie für eine Behandlung mit einem LHRH-Agonisten geeignet sind. Teilnehmer müssen die begleitende Behandlung mit einem LHRH-Agonisten mindestens vier Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 begonnen haben und müssen bereit sein, diese für die Dauer der Studie fortzusetzen.

   Postmenopausale Frauen sind definiert als:

   • Alter ≥60 Jahre, ODER
   • Alter <60 Jahre und Amenorrhoe für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen/Chemotherapie/Ovarialsuppression/Tamoxifen oder Ähnlichem. Diese Teilnehmer sollten auch Serum-Östradiol- und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH)-Spiegel haben, die innerhalb des standardmäßigen Laborreferenzbereichs für postmenopausale Frauen bestätigt sind, ODER
   • Dokumentierte irreversible bilaterale Ovarektomie.
5. Metastasierende oder lokal fortgeschrittene Erkrankung mit radiologischem oder objektivem Nachweis eines Rezidivs oder einer Progression; lokal fortgeschrittene Erkrankung darf nicht für eine Resektion mit kurativer Absicht geeignet sein.
6. Teilnehmer mit metastasierendem Brustkrebs mit einer oder mehreren PIK3CA/AKT1/PTEN-Alterationen, bestätigt durch lokale oder zentrale Testung von Tumorgewebe und/oder zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA).
7. Teilnehmer, die für eine Behandlung mit Capivasertib und Fulvestrant bei metastasierendem Brustkrebs geeignet sind.
8. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und Lebenserwartung von ≥12 Wochen.
9. Ausreichende hämatologische, Gerinnungs-, Leber- und Nierenparameter.
10. Teilnehmer müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.

11. Teilnehmer müssen die folgenden reproduktiven und empfängnisverhütenden Anforderungen einhalten:

    a. Für Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial (POCBP): i. Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial ist definiert als eine Person, die prämenopausal und fähig ist, schwanger zu werden, einschließlich derjenigen, die Verhütungsmittel verwenden, diejenigen, die alleinstehend sind, oder diejenigen mit Partnern, die eine Vasektomie hatten.

ii. Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein oder stillen. iii. Ein negativer Serum-Schwangerschaftstest muss beim Screening innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt werden, und Teilnehmer müssen sich einverstanden erklären, während der Studie weitere Schwangerschaftstests durchzuführen, falls erforderlich.

iv. Teilnehmer müssen während der Studienbehandlung und für 1 Jahr nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden.

v. Teilnehmer dürfen während der Studienbehandlung und für 1 Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen für die zukünftige Verwendung im Zusammenhang mit assistierter Reproduktion spenden oder einfrieren.

b. Für Teilnehmer mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial: i. Wenn ein Teilnehmer einen Partner hat, der schwanger werden könnte, muss dieser Partner während der Teilnahme an der Studienbehandlung und für 16 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode in Kombination mit einer Barrieremethode anwenden, es sei denn, der Teilnehmer ist vasektomiert.

ii. Teilnehmer dürfen während der Studienbehandlung und für 4 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma für die zukünftige Verwendung im Zusammenhang mit assistierter Reproduktion spenden oder einfrieren.

c. Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen: i. Kombinierte hormonelle Kontrazeption (Östrogen und Gestagen), die den Eisprung hemmt (oral, intravaginal oder transdermal).

ii. Nur-Gestagen-hormonelle Kontrazeption, die den Eisprung hemmt (oral, injizierbar oder implantierbar).

iii. Intrauterinpessar (IUP). iv. Intrauterines Hormonfreisetzungssystem. v. Bilaterale Tubenokklusion. vi. Sexuelle Enthaltsamkeit (die Zuverlässigkeit der Enthaltsamkeit muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden).

vii. Ein vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der Partner ist der einzige Sexualpartner des POCBP-Studienteilnehmers und der vasektomierte Partner hat eine medizinische Bestätigung des chirurgischen Erfolgs erhalten).

d. Barrieremethoden gelten nicht als hochwirksam und sollten nicht allein verwendet werden, um die Studienverhütungsanforderungen zu erfüllen. Sie können jedoch zusätzlich zu einer hochwirksamen Methode für zusätzlichen Schutz verwendet werden. Dazu gehören: i. Männliches Kondom. ii. Weibliches Kondom. iii. Zervixkappe. iv. Diaphragma mit Spermizid. v. Verhütungsschwamm mit Spermizid

Ausschlusskriterien:

1. Eine Krankheitslast, die den Teilnehmer nach bestem Ermessen des Prüfers für eine endokrine Therapie ungeeignet macht (z.B. symptomatische viszerale Erkrankung, die kurzfristig potenziell lebensbedrohlich ist).
2. Bösartige Neubildungen außer Brustkrebs innerhalb von fünf Jahren vor Beginn der Studienbehandlung (außer angemessen behandelter Carcinoma in situ der Zervix, nicht-melanozytäres Hautkarzinom oder Endometriumkarzinom Stadium I).
3. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus vorheriger Therapie größer als CTCAE Grad 1 zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung.
4. Bekannte Gerinnungsstörungen wie Blutungsneigung oder Behandlung mit Antikoagulanzien, die intramuskuläre Injektionen von Fulvestrant oder LHRH, falls zutreffend, ausschließen.
5. Frühere Exposition gegenüber jeglicher Chemotherapie oder Antikrebsmitteln außer den im Protokoll spezifizierten (z.B. Hormontherapie wie LHRH-Agonisten) ohne angemessene Auswaschperiode vor Randomisierung/Einschluss, z.B. Randomisierung innerhalb von 3 Halbwertszeiten eines kleinen Molekül-Antikrebsmittels oder innerhalb von 4 Wochen für jegliche Antikörper-basierte Antikrebsmittel.
6. Gleichzeitige Verwendung von pflanzlichen oder natürlichen Produkten, die als Behandlung oder Prophylaxe für jegliche Art von Krebs gedacht sind.
7. Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
8. Größerer chirurgischer Eingriff (ausschließlich Platzierung eines Gefäßzugangs) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder erwarteter Bedarf für größere Chirurgie während der Studie.
9. Starke Inhibitoren von CYP3A4 oder starke/moderate Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Capivasertib (3 Wochen für Johanniskraut), Hinweis: Für einige CYP3A-Substrate mit einem engen therapeutischen Fenster kann vor Beginn der Capivasertib-Dosierung eine angemessene Auswasch- oder Dosisreduktion erforderlich sein.
10. Jegliche Begleitmedikation, die basierend auf der Fachinformation von Fulvestrant, Cetirizin und Loperamid und lokalen klinischen Leitlinien die Sicherheit und Wirksamkeit von Fulvestrant, Cetirizin und Loperamid beeinträchtigen könnte.

11. Klinisch signifikante Störungen des Glukosestoffwechsels, definiert durch eines der folgenden Kriterien:

    1. Teilnehmer mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Diabetes mellitus Typ 2, die eine Insulinbehandlung erfordern.
    2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
12. Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen, es sei denn, sie sind asymptomatisch, behandelt und stabil und erfordern innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide.
13. Leptomeningeale Metastasen.

14. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    1. Absolute Neutrophilenzahl <1,5 × 10⁹/L.
    2. Thrombozytenzahl <100 × 10⁹/L.
    3. Hämoglobin <9 g/dL (<5,59 mmol/L). HINWEIS: Jegliche Bluttransfusion muss >14 Tage vor der Bestimmung eines Hämoglobins ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L) erfolgt sein.
    4. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) >2,5-fache obere Normgrenze (ULN) ohne nachweisbare Lebermetastasen oder >5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
    5. Gesamtbilirubin >1,5 × ULN (Teilnehmer mit bestätigtem Gilbert-Syndrom können in die Studie eingeschlossen werden).
    6. Kreatinin >1,5 × ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance <50 mL/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft und Gault); Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin >1,5 × ULN ist.
15. Nach Einschätzung des Prüfers jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie oder aktiver Infektion einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanes Immundefizienz-Virus (HIV). Teilnehmer mit HIV, das mit hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) kontrolliert ist (nicht nachweisbare Viruslast), sind zur Teilnahme berechtigt. Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
16. Frühere Behandlung mit AKT- oder PI3K-Inhibitoren.
17. Anamnese von Haut- oder gastrointestinalen Störungen, die nach Meinung des Prüfers einen begründeten Verdacht auf eine Erkrankung oder einen Zustand geben, der die Verwendung von Capivasertib kontraindiziert.
18. Anamnese von Überempfindlichkeit gegenüber aktiven oder inaktiven Hilfsstoffen von Capivasertib, Fulvestrant und LHRH-Agonisten (falls zutreffend, d.h. begleitender LHRH-Agonist, der in dieser Studie erforderlich ist) oder Medikamenten mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Capivasertib, Fulvestrant oder LHRH-Agonisten (falls zutreffend, d.h. begleitender LHRH-Agonist, der in dieser Studie erforderlich ist).
19. Anamnese von Unverträglichkeit gegenüber Cetirizin oder Loperamid.
20. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, chronische gastrointestinale Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder vorherige signifikante Darmresektion, oder anderer Zustand, der eine ausreichende Absorption von Capivasertib ausschließen würde.
21. Frühere medizinische Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
22. Hinweis auf Demenz, veränderter mentaler Status oder jegliche psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung der Einwilligungserklärung nach Aufklärung verhindern würde.