Ihottuman & ripulin ehkäisy Capivasertibillä (SAFE-CAP)

Ottamiskriteerit:

1. Kyky antaa allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus, joka sisältää vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen tietoon perustuvan suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja kliinisessä tutkimusprotokollassa mainittuja.
2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen ICF:n toimittaminen ennen mitään pakollisia tutkimukseen liittyviä toimenpiteitä, näytteenottoja ja analyysejä.
3. Osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita ICF:n allekirjoitushetkellä.

4. Aikuiset naiset, ennen- ja/tai vaihdevuosien jälkeen, sekä aikuiset miehet:

   - Ennen vaihdevuosia olevat (ja lähellä vaihdevuosia olevat, eli ne, jotka eivät täytä alla määriteltyjä vaihdevuosien jälkeen olevien naisten kriteerejä) naiset voidaan ottaa mukaan, jos he suostuvat LHRH-agonistihoitoon. Osallistujien on aloitettava samanaikainen LHRH-agonistihoidon käyttö vähintään neljä viikkoa ennen sykliä 1, päivää 1 ja heidän on oltava halukkaita jatkamaan sitä koko tutkimuksen ajan.

   Vaihdevuosien jälkeen olevat naiset määritellään seuraavasti:

   • Ikää vähintään 60 vuotta, TAI
   • Ikää alle 60 vuotta ja kuukautisten puuttuminen vähintään 12 kuukautta kaikkien ulkoisten hormonihoitojen/kemoterapian/munasarjojen toiminnan eston/tamoksifeenin tai vastaavan lopettamisen jälkeen. Näiden osallistujien tulisi myös varmistaa, että seerumin estradiolin ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot ovat vaihdevuosien jälkeen olevien naisten vakiovalmistamon viitearvoalueella, TAI
   • Dokumentoitu peruuttamaton molempipuolinen munasarjojen poisto.
5. Etäpesäke tai paikallisesti edistynyt tauti, jolla on radiologinen tai objektiivinen todiste uusiutumisesta tai etenemisestä; paikallisesti edistynyt tauti ei saa olla leikattavissa parantavalla tarkoituksella.
6. Osallistujat, joilla on etäpesäkkeinen rintasyöpä ja yksi tai useampi PIK3CA/AKT1/PTEN-muutos, mikä on vahvistettu paikallisella tai keskitetyllä kudosnäytteen ja/tai kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) testauksella.
7. Osallistujat, jotka ovat kelvollisia capivasertib- ja fulvestrant-hoitoon etäpesäkkeiselle rintasyövälle.
8. ECOG-toimintakyky 0 tai 1 ilman heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana ja elinajanodote vähintään 12 viikkoa.
9. Riittävät hematologiset, hyytymisen, maksan ja munuaisten parametrit.
10. Osallistujien on kyettävä nielemään ja säilyttämään suun kautta annettava lääke.

11. Osallistujien on noudatettava seuraavia lisääntymiseen ja ehkäisyyn liittyviä vaatimuksia:

    a. Lapsentekokykyisille osallistujille (POCBP): i. Lapsentekokykyinen osallistuja määritellään henkilöksi, joka on ennen vaihdevuosia ja kykenee tulemaan raskaaksi, mukaan lukien ne, jotka käyttävät ehkäisyä, ne, jotka ovat sinkkuja, tai ne, joiden kumppanilla on ollut vasektomia.

ii. Osallistujien ei saa olla raskaana tai imettää. iii. Negatiivinen seerumin raskaudentesti on saatava seulonnassa 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, ja osallistujien on suostuttava lisäraskaudentesteihin koko tutkimuksen ajan, jos niitä vaaditaan.

iv. Osallistujien on käytettävä vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää yhdessä esteellisen menetelmän kanssa tutkimuslääkityksen aikana ja 1 vuoden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

v. Osallistujien ei saa luovuttaa tai jäädyttää munasoluja tulevaa käyttöä varten liittyen avustettuun lisääntymiseen tutkimuslääkityksen aikana ja 1 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

b. Osallistujille, joilla on lapsentekokykyisiä kumppaneita: i. Jos osallistujalla on kumppani, joka voi tulla raskaaksi, tämän kumppanin on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää yhdessä esteellisen menetelmän kanssa, kun osallistuja on tutkimuslääkityksellä ja 16 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, ellei osallistujalla ole vasektomiaa.

ii. Osallistujien ei saa luovuttaa tai jäädyttää siemennestettä tulevaa käyttöä varten liittyen avustettuun lisääntymiseen tutkimuslääkityksen aikana ja 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

c. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat: i. Yhdistetty hormonaalinen ehkäisy (estrogeeni ja progestogeeni), joka estää ovulaation (suun kautta, emättimeen tai ihon läpi).

ii. Vain progestogeenia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka estää ovulaation (suun kautta, injektiona tai implanttina).

iii. Kohdun sisäinen laite (IUD). iv. Kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä. v. Molempipuolinen munanjohdinokkluusio. vi. Seksuaalinen pidättyvyys (pidättyvyyden luotettavuutta on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan elämäntapaan).

vii. Vasektomioitu kumppani (edellyttäen, että kumppani on POCBP-tutkimusosallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomioidun kumppanin leikkauksen onnistuminen on lääketieteellisesti vahvistettu).

d. Esteellisiä menetelmiä ei pidetä erittäin tehokkaina, eikä niitä tulisi käyttää yksin täyttämään tutkimuksen ehkäisyvaatimuksia. Ne voidaan kuitenkin käyttää erittäin tehokkaan menetelmän lisäksi lisäsuojaksi. Näitä ovat: i. Mieskondomi. ii. Naiskondomi. iii. Kaulussuoja. iv. Pallea spermatisidillä. v. Ehkäisysieni spermatisidillä

Poisjättökriteerit:

1. Tautikuorma, joka tutkijan parhaan harkinnan mukaan tekee osallistujan kelpaamattomaksi endokriinihoitoon (esim. oireileva viskeraalinen tauti, joka on lyhyellä aikavälillä mahdollisesti hengenvaarallinen)
2. Rintasyövän lisäksi muut pahanlaatuiset kasvaimet viiden vuoden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista (lukuun ottamatta asianmukaisesti hoidettua kohdunkaulan in situ -karsinoomaa, ei-melanoomaa ihokarsinoomaa tai vaihe I endometrioidista kohdun syöpää).
3. Lukuun ottamatta kaljuuntumista, kaikki ratkaisemattomat toksisuudet aiemmasta hoidosta, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-asteikon aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä.
4. Tunnetut hyytymishäiriöt, kuten verenvuototaipumus, tai antikoagulanttihoidot, jotka estävät fulvestrantin tai LHRH:n lihakseen annettavia ruiskeita, mikäli sovellettavissa.
5. Aiempi altistuminen mille tahansa kemoterapialle tai syöpälääkkeille muiden kuin protokollassa määriteltyjen (esim. hormonaalinen hoito kuten LHRH-agonistit) ilman asianmukaista peseytymisaikaa ennen satunnaistamista/rekrytointia, esimerkiksi satunnaistaminen pienmolekyylisen syöpälääkkeen 3 puoliintumisajan sisällä tai 4 viikon sisällä mille tahansa vasta-aineperusteiselle syöpälääkkeelle.
6. Samanaikainen yrtti- tai luonnonvalmisteiden käyttö, joita käytetään minkä tahansa syövän hoidoksi tai ehkäisyksi.
7. Sädehoito 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusväliintuloannosta
8. Suuri kirurginen toimenpide (lukuun ottamatta verisuonensisäisen pääsyn asettamista) tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimusväliintuloannoksesta tai odotettu tarve suurelle leikkaukselle tutkimuksen aikana.
9. Voimakkaat CYP3A4:n estäjät tai voimakkaat/kohtalaiset CYP3A4:n induktorit 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä capivasertib-annosta (3 viikkoa auringonkukalle), Huomaa, että riittävä peseytyminen tai annoksen vähentäminen voi olla tarpeen joillekin kapean terapeuttisen ikkunan CYP3A-substraateille ennen capivasertib-annostelun aloittamista.
10. Mikä tahansa samanaikainen lääke, joka saattaa häiritä fulvestrantin, setiritsiinin ja loperamidin turvallisuutta ja tehoa perustuen fulvestrantin, setiritsiinin ja loperamidin määräämistä ohjeista ja paikallisiin kliinisiin suuntaviivoihin.

11. Kliinisesti merkittävät glukoosin aineenvaihdunnan poikkeamat, jotka määritellään seuraavasti:

    1. Osallistujat, joilla on tyypin 1 diabetes tai tyypin 2 diabetes, joka vaatii insuliinihoidon.
    2. HbA1c ≥8,0 % (63,9 mmol/mol).
12. Selkäydinkanavan puristus tai aivometastaasit, elleivät ne ole oireettomia, hoidettuja ja vakaita eivätkä vaadi steroideja 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista.
13. Leptomeningeaalimetastaasit.

14. Riittämätön luuydinvaranto tai elinjen toiminta, mikä osoitetaan seuraavilla laboratorioarvoilla:

    1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä <1,5 × 109 /L.
    2. Verihiutaleiden määrä <100 × 109 /L.
    3. Hemoglobiini <9 g/dL (<5,59 mmol/L). HUOMIO: minkä tahansa verensiirron on oltava >14 päivää ennen hemoglobiinin ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L) määritystä.
    4. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja asparagiiniaminotransferaasi (AST) >2,5 kertaa yläraja (ULN), jos ei ole osoitettavia maksan metastasseja tai >5 × ULN maksan metastasseja esiintyessä.
    5. Kokonaisbilirubiini >1,5 × ULN (osallistujat, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen).
    6. Kreatiniini >1,5 × ULN samanaikaisesti kreatiniinin puhdistumisen kanssa <50 mL/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinin puhdistumisen vahvistaminen vaaditaan vain, kun kreatiniini on >1,5 × ULN.
15. Tutkijan arvion mukaan mikä tahansa todiste vakavasta tai hallitsemattomasta systeemisestä sairaudesta, mukaan lukien hallitsematon verenpaine tai aktiivinen infektio, kuten hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immunikatteenpuutosvirus (HIV). Osallistujat, joilla on HIV, joka on hallinnassa (ei havaittavaa viruskuormaa) erittäin aktiivisella antiretroviraalisella hoidolla (HAART), ovat oikeutettuja osallistumaan. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
16. Aiempi hoito AKT- tai PI3K-estäjillä.
17. Ihon tai ruoansulatuskanavan sairauksien historia, joka tutkijan mielestä antaa perusteltua syytä epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aihe capivasertibin käytölle.
18. Yliherkkyyshistoria capivasertibin, fulvestrantin ja LHRH-agonistien (mikäli sovellettavissa, eli tässä tutkimuksessa vaadittu samanaikainen LHRH-agonisti) aktiivisiin tai inaktiivisiin apuaineisiin tai lääkkeisiin, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin capivasertibillä, fulvestrantilla tai LHRH-agonisteilla (mikäli sovellettavissa, eli tässä tutkimuksessa vaadittu samanaikainen LHRH-agonisti).
19. Aikaisempi sietämättömyys setiritsiinille tai loperamidille.
20. Lääkkeelle vastustava pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriöoireyhtymä, krooniset ruoansulatuskanavan sairaudet, kykenemättömyys nielemään muotoiltua tuotetta tai aiempi merkittävä suoliston osan poisto, tai muu tila, joka estäisi capivasertibin riittävän imeytymisen.
21. Aiempi lääketieteellinen historia interstisiaalisesta keuhkosairaudesta, lääkkeestä aiheutuneesta interstisiaalisesta keuhkosairaudesta, sädepneumoniitista, joka vaati steroidihoidon, tai mikä tahansa todiste kliinisesti aktiivisesta interstisiaalisesta keuhkosairaudesta.
22. Todiste dementiaan, muuttuneesta mielentilasta tai minkä tahansa psykiatrisen tilan, joka estäisi tietoon perustuvan suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.