Profilaxis de Erupción Cutánea y Diarrea con Capivasertib (SAFE-CAP)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad de dar el consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en el protocolo del estudio clínico.
2. Provisión del FCI firmado y fechado por escrito antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos obligatorios del estudio.
3. Los participantes deben tener ≥18 años en el momento de firmar el FCI.

4. Mujeres adultas, pre- y/o postmenopáusicas, y hombres adultos:

   - Las mujeres premenopáusicas (y perimenopáusicas, es decir, aquellas que no cumplen los criterios de postmenopáusicas definidos a continuación) pueden ser incluidas si son aptas para el tratamiento con un agonista de la LHRH. Los participantes deben haber iniciado el tratamiento concomitante con agonista de la LHRH al menos cuatro semanas antes del Ciclo 1, Día 1 y deben estar dispuestos a continuarlo durante la duración del estudio.

   Las mujeres postmenopáusicas se definen como:

   • Edad ≥60 años, O
   • Edad <60 años y amenorreicas durante al menos 12 meses tras la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos/quimioterapia/supresión ovárica/tamoxifeno o similares. Estos participantes también deben tener niveles séricos de estradiol y hormona foliculoestimulante (FSH) confirmados dentro del rango de referencia estándar de laboratorio para mujeres postmenopáusicas, O
   • Ooforectomía bilateral irreversible documentada.
5. Enfermedad metastásica o localmente avanzada con evidencia radiológica u objetiva de recurrencia o progresión; la enfermedad localmente avanzada no debe ser susceptible de resección con intención curativa.
6. Participantes con cáncer de mama metastásico con una o más alteraciones de PIK3CA/AKT1/PTEN, confirmadas por pruebas locales o centrales de tejido tumoral y/o ADN tumoral circulante (ADNtc).
7. Participantes elegibles para el tratamiento con capivasertib y fulvestrant para cáncer de mama metastásico.
8. Estado funcional ECOG 0 o 1 sin deterioro en las últimas 2 semanas y esperanza de vida de ≥12 semanas.
9. Parámetros hematológicos, de coagulación, hepáticos y renales adecuados.
10. Los participantes deben poder tragar y retener la medicación oral.

11. Los participantes deben adherirse a los siguientes requisitos reproductivos y anticonceptivos:

    a. Para participantes con potencial de embarazo (PCPE): i. Se define participante con potencial de embarazo como un individuo premenopáusico capaz de quedar embarazado, incluidos aquellos que usan anticoncepción, los solteros o aquellos con parejas vasectomizadas.

ii. Los participantes no deben estar embarazadas ni amamantando. iii. Se debe obtener una prueba de embarazo sérica negativa en el cribado dentro de las 72 horas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y los participantes deben aceptar pruebas de embarazo adicionales durante el estudio, si se requiere.

iv. Los participantes deben usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo combinado con un método de barrera durante el tratamiento del estudio y durante 1 año después de la última dosis del fármaco del estudio.

v. Los participantes no deben donar o congelar óvulos para uso futuro relacionado con reproducción asistida durante el tratamiento del estudio y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del estudio.

b. Para participantes con parejas con potencial de embarazo: i. Si un participante tiene una pareja que podría quedar embarazada, esa pareja debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo combinado con un método de barrera mientras el participante esté en tratamiento del estudio y durante 16 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio, a menos que el participante esté vasectomizado.

ii. Los participantes no deben donar o congelar esperma para uso futuro relacionado con reproducción asistida durante el tratamiento del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

c. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen: i. Anticoncepción hormonal combinada (estrógeno y progestágeno) que inhibe la ovulación (oral, intravaginal o transdérmica).

ii. Anticoncepción hormonal solo con progestágeno que inhibe la ovulación (oral, inyectable o implantable).

iii. Dispositivo intrauterino (DIU). iv. Sistema intrauterino liberador de hormonas. v. Oclusión tubárica bilateral. vi. Abstinencia sexual (la fiabilidad de la abstinencia debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida del participante).

vii. Pareja vasectomizada (siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del estudio PCPE y que la pareja vasectomizada haya recibido confirmación médica del éxito quirúrgico).

d. Los métodos de barrera no se consideran altamente efectivos y no deben usarse solos para cumplir los requisitos anticonceptivos del estudio. Sin embargo, pueden usarse además de un método altamente efectivo para protección adicional. Estos incluyen: i. Condón masculino. ii. Condón femenino. iii. Capuchón cervical. iv. Diafragma con espermicida. v. Esponja anticonceptiva con espermicida.

Criterios de exclusión:

1. Una carga de enfermedad que hace al participante inelegible para terapia endocrina según el mejor criterio del investigador (por ejemplo, enfermedad visceral sintomática potencialmente mortal a corto plazo).
2. Malignidades distintas al cáncer de mama dentro de los cinco años previos al inicio del tratamiento del estudio (excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma o cáncer uterino endometrioide en estadio I).
3. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de terapias previas mayor que grado 1 de CTCAE al inicio del tratamiento del estudio.
4. Anomalías conocidas en la coagulación como diátesis hemorrágica, o tratamiento con anticoagulantes que impidan inyecciones intramusculares de fulvestrant o LHRH, si es aplicable.
5. Exposición previa a cualquier quimioterapia o agentes anticancerígenos distintos de los especificados en el protocolo (por ejemplo, terapia hormonal como agonistas de la LHRH) sin un período de lavado apropiado antes de la aleatorización/inclusión, por ejemplo, aleatorización dentro de 3 vidas medias de un agente anticancerígeno de molécula pequeña, o dentro de 4 semanas para cualquier agente anticancerígeno basado en anticuerpos.
6. Uso concurrente de productos herbales o naturales destinados como tratamiento o profilaxis para cualquier tipo de cáncer.
7. Radioterapia dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de la intervención del estudio.
8. Procedimiento quirúrgico mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular) o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas de la primera dosis de la intervención del estudio o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio.
9. Inhibidores fuertes de CYP3A4 o inductores fuertes/moderados de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de capivasertib (3 semanas para la hierba de San Juan). Nota: puede requerirse un lavado adecuado o reducción de dosis para algunos sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho antes de iniciar la dosificación de capivasertib.
10. Cualquier medicación concomitante que pueda interferir con la seguridad y eficacia de fulvestrant, cetirizina y loperamida según la información de prescripción de fulvestrant, cetirizina y loperamida y las guías clínicas locales.

11. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de las siguientes:

    1. Participantes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren tratamiento con insulina.
    2. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol).
12. Compresión medular o metástasis cerebrales a menos que sean asintomáticas, tratadas y estables y no requieran esteroides dentro de las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
13. Metástasis leptomeníngeas.

14. Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 × 10⁹/L.
    2. Recuento de plaquetas <100 × 10⁹/L.
    3. Hemoglobina <9 g/dL (<5,59 mmol/L). NOTA: cualquier transfusión de sangre debe ser >14 días antes de la determinación de una hemoglobina ≥9 g/dL (≥5,59 mmol/L).
    4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) >2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas.
    5. Bilirrubina total >1,5 × LSN (los participantes con síndrome de Gilbert confirmado pueden ser incluidos en el estudio).
    6. Creatinina >1,5 × LSN concurrente con aclaramiento de creatinina <50 mL/min (medido o calculado por la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 × LSN.
15. Según el criterio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo hipertensión no controlada, o infección activa incluyendo hepatitis B, hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los participantes con VIH controlado (carga viral no detectable) con terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) son elegibles para participar. No se requiere cribado para condiciones crónicas.
16. Tratamiento previo con inhibidores de AKT o PI3K.
17. Antecedentes de trastornos de la piel o gastrointestinales que, en opinión del investigador, generen sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de capivasertib.
18. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de capivasertib, fulvestrant y agonistas de la LHRH (si es aplicable, es decir, agonista de la LHRH concomitante requerido en este estudio) o fármacos con estructura química o clase similar a capivasertib, fulvestrant o agonistas de la LHRH (si es aplicable, es decir, agonista de la LHRH concomitante requerido en este estudio).
19. Antecedentes de intolerancia a cetirizina o loperamida.
20. Náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal previa significativa, u otra condición que impida la absorción adecuada de capivasertib.
21. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
22. Evidencia de demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o prestación del consentimiento informado.